Forskning på bemcentinib, BGB324, R428 - teknisk tråd.

Yngling ØH
BGBIO 13.05.2020 kl 00:53 18707

Her en kanskje kilden til noe av den informasjonen som har trigget BGBIO til å se om bemcentinib kan ha effekt mot Sars-Cov-2?
Studien ble publisert av kinesiske forskere 20. januar 2020, og spekulerte i at AXL receptor tyrosine kinase har en rolle i Covid-19.

https://www.researchgate.net/publication/339333412_Single-cell_RNA_expression_profiling_of_ACE2_and_AXL_in_the_human_maternal-Fetal_interface

Oversatt med Google Translate:
"2019s nye koronavirussykdom har resultert i tusenvis av kritisk syke pasienter i Kina, noe som er en alvorlig trussel mot folks liv og helse. Det ble rapportert at alvorlig akutt respirasjonssyndrom-coronavirus 2 (SARS-CoV-2) hadde samme reseptor, angiotensin-konverterende enzym 2 (ACE2), med SARS-CoV. Her, basert på den offentlige enkeltcelle RNA-sekvenseringsdatabasen, analyserte vi mRNA-ekspresjonsprofilen til antatt reseptor ACE2 og AXL reseptor tyrosinkinase (AXL) i det tidlige mors-fosterets grensesnitt. Resultatet indikerer at ACE2 har veldig lavt uttrykk i de forskjellige celletyper av tidlig mors-foster-grensesnitt, bortsett fra litt høyt i desidual perivaskulære celler klynge 1 (PV1). Interessant nok fant vi at Zika-virus (ZIKV) reseptor AXL-uttrykk er konsentrert i perivaskulære celler og stromalceller, noe som indikerer at det er relativt flere AXL-uttrykkende celler i det tidlige mors-fosterets grensesnitt. Denne studien gir en mulig infeksjonsvei og mekanisme for den SARS-CoV-2- eller ZIKV-infiserte mor-til-fosteroverføringssykdommen, som kan være informativ for fremtidig terapeutisk strategiutvikling."


Du trodde kanskje noen aksjer i BGBIO skulle være ditt lodd i tilfelle de lykkes med en covid-19 medisin? Vel... Jeg håper du ikke kaster barnet ut med badevannet om de ikke lykkes i covid-19 studien. For BGBIO har MYE på gang. MYE, MYE, MER enn medisin som kan hjelpe mot covid-19. Mye av det som forskes på av bemcentinib blir aldri til en kommersiell behandling, men noe kommer det til å bli. Spørsmålet er bare HVOR LANG TID det vil ta, og HVOR SYKT STORT dette blir etter hvert.
Redigert 21.01.2021 kl 04:09 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 00:54 11194


bemcentinib ("BGB324" - gikk tidligere under navnet "R428" som du finner referert i denne teksten)
(Oversettelser av tekst med Google Translate. Som dere vet kan det innimellom resultere i rar tekst eller feil oversettelse).

Virker mot magekreft (gastric carcinoma):
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32239298/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=1
"Conclusions: We concluded that CAF are a major source of GAS6 and that GAS6 promotes an aggressiveness through AXL activation in GC. We suggested that an AXL inhibitor may be a novel agent for GC treatment."


Kan virke mot hjernekreft hos barn:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32165429/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=2
"Consequently, treatment of patient-derived DIPG xenograft and murine DIPG allograft-bearing mice with BGB324 and panobinostat resulted in a synergistic antitumor effect and prolonged survival.
Conclusions: Combined inhibition of AXL and HDACs in DIPG cells results in a synergistic antitumor effect by reversing their mesenchymal, stem cell-like, therapy-resistant phenotype. As such, this treatment combination may serve as part of a future multimodal therapeutic strategy for DIPG."


"Soluble AXL as a Marker of Disease Progression and Survival in Melanoma"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31917795/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=3
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 00:55 11175

"Cabozantinib (XL184) and R428 (BGB324) Inhibit the Growth of Esophageal Squamous Cell Carcinoma (ESCC)"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31781483/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=4
"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31781483/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=4
"Abstrakt
Esophageal plateepitelkarsinom (ESCC) er en dødelig sykdom som ingen effektiv, målrettet terapeutisk middel er godkjent for. Både AXL og c-MET har blitt rapportert å være uavhengige prognostiske faktorer for ESCC. Dermed kan hemmere av AXL / c-MET ha et stort potensiale som målrettet terapi for ESCC. I den nåværende studien vurderte vi det terapeutiske potensialet til AXL / c-MET-selektive hemmere, R428 og cabozantinib, i xenograftmodeller av celler og mus. Vi demonstrerte at både R428 og cabozantinib signifikant hemmet veksten av CE81T og KYSE-70 ESCC-celler og viste ved sårhelende analyse at de begge hemmet ESCC-cellemigrasjon. I dyremodellen ble ESCC xenograft-modeller etablert ved å injisere KYSE-70 celler med Matrigel i øvre del av rygg av NOD-SCID hannmus fulgt av behandling med kjøretøyskontroll, R428 (50 mg / kg / dag), cisplatin (1,0 mg / kg), eller cabozantinib (30 mg / kg / dag) i det angitte antall dager. R428 alene hemmet ESCC tumorvekst signifikant sammenlignet med bæreren; Det ble imidlertid ikke observert noen synergistisk effekt med cisplatin. Spesielt ble den dramatiske effekten av cabozantinib alene observert i xenograftmodellen fra mus. Samlet demonstrerte vår studie at både cabozantinib og R428 hemmer ESCC-vekst i celle- og xenograftmodeller. Resultatene avdekker det store potensialet ved å bruke cabozantinib for målrettet terapi av ESCC."


Kan virke for noen typer Nonalcoholic fatty liver disease.
"A Functional Role of GAS6/TAM in Nonalcoholic Steatohepatitis Progression Implicates AXL as Therapeutic Target"
"HFD-fed Mertk-/- mice exhibited enhanced NASH, while Axl-/- mice were partially protected. In human serum, sAXL levels augmented even at initial stages, whereas GAS6 and sMERTK increased only in cirrhotic NASH patients. In agreement, sAXL increased in HFD-fed mice before fibrosis establishment, while bemcentinib prevented liver fibrosis/inflammation in early NASH.
Conclusion: AXL signaling, increased in NASH patients, promotes fibrosis in HSCs and inflammation in KCs, while GAS6 protects cultured hepatocytes against lipotoxicity via MERTK. Bemcentinib, by blocking AXL signaling and increasing GAS6 levels, reduces experimental NASH, revealing AXL as an effective therapeutic target for clinical practice."


Kan virke mot livmorhalskreft.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31411527/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=6
Oversatt med Google Translate: "...I tillegg bremset knockdown av H19 tumorvekst, fremmet apoptose og oppregulert miR-20b-5p-ekspresjon, men senket uttrykkene av HIF-la, PCNA og AXL in vivo. Videre ble H19 også bekreftet for å stimulere aktiviteten til livmorhalskreft med AXL-hemmer BGB324 in vitro og in vivo. For å oppsummere, akselererer H19 tumordannelsen av livmorhalskreft gjennom miR-20b-5p / AXL / HIF-1α signalvei, og gir dermed et nytt mål for diagnostisering og behandling av endometrial kreft."


Kan virke i kombinasjon med annen kreftmedisin mot nyrekreft (renal cancer).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31269715/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=7
" Videre sensibiliserte R428 kreftceller for flere antikreftmedisinerte celledød. Resultatene våre gir at hemming av Axl kan forbedre følsomheten for TRAIL gjennom nedregulering av c-FLIP og survivinuttrykk i nyrecarcinomceller. Samlet kan Axl være et fristende mål å overvinne TRAIL-motstand."


Kan ha effekt mot nyrefibrose.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31134766/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=8
"Etter 15 dager viste de ligerte bemcentinib-behandlede nyrene mindre fibrose sammenlignet med de ligerte bærerbehandlede nyrene i SR-analyser og Hyp-kvantifisering. Nedsatt IHC-farging for Vimentin (VIM) og alfa glatt muskelaktin (αSMA), samt redusert mRNA-overflod av viktige regulatorer av fibrose som transformerende vekstfaktor (Tgfβ), matrise metalloproteinase 2 (Mmp2), Smad2, Smad4, myofibroblast aktivering (Aldh1a2, Crlf1) og EMT (Snai1,2, Twist) i ligerte bemcentinib-behandlede nyrer var kompatible med redusert (delvis) EMT-induksjon. Videre var mindre F4 / 80-positive celler, mindre aktivitet av traséer relatert til immunsystemet og lavere forekomst av MCP1, MCP3, MCP5 og TARC i ligerte bemcentinib-behandlede nyrer kompatible med reduksjon i inflammatoriske infiltrater ved bemcentinib-behandling. AXL RTK-banen representerer et lovende mål for farmakologisk behandling av nyrefibrose."



bemcentinib ser ut til å "kvele" kreftsvulster gjennom å redusere svulstens tilgang til blod og oksygen.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31080559/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=9
"Axl Signaling er en viktig formidler av tumorangiogenese
Veksten av primære svulster så vel som metastatiske neoplastiske lesjoner er sterkt avhengig av kreftcellenes evne til å initiere sitt eget vaskulære nettverk. Denne prosessen, angiogenese, som involverer spredning, migrasjon og invasjon av endotelceller, er kritisk avhengig av en rekke signalmolekyler som er rettet mot spesifikke reseptorer, spesielt tyrosinkinaser. En reseptortyrosinkinase assosiert med dårlig prognose, metastase og utfall i en rekke svulsttyper, er Axl. Selv om rollen til Axl i tumorcellemigrasjon og invasjon er godt anerkjent, er lite kjent om involvering av Axl-signalering i starten av angiogenese. Her viser vi at Axl-hemming i tumorceller reduserer sekresjonen av pro-angiogene faktorer og svekker funksjonelle egenskaper til endotelceller in vitro og in vivo. Disse dataene indikerer at Axl-signalering er en viktig bidragsyter til tumorangiogenese."
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 01:16 11124

Kan øke effekten av annen kreftbehandling mot eggstokkreft. Videre undersøkelser anbefales.
"Terapeutisk hemming av reseptoren Tyrosin Kinase AXL forbedrer følsomheten for platina og taxan ved kreft i eggstokkene"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30478151/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=11
"Kreft i eggstokkene, en av de dødeligste malignitetene hos kvinnelige kreftpasienter, er preget av tilbakefall og dårlig respons på cytotoksiske kjemoterapier. Færre enn 30% av pasienter med resistent sykdom vil svare på ytterligere cellegiftbehandlinger. Denne studien tar sikte på å bestemme om og hvordan hemming av reseptor tyrosinkinase AXL kan gjenopprette følsomhet for førstelinjebehandling av platina og taxan ved eggstokkreft. AXL-farging ble kvantifisert i en pasientvevsmikroarray og korrelert med kjemorespons av pasienter. Vi brukte små hårnål-RNA for å slå ned AXL-ekspresjon og småmolekylhemmeren BGB324 for å hemme AXL og vurderte følsomheten til cellelinjer og primære pasient-avledede celler for cellegift. Vi kvantifiserte platinakumulering ved induktivitets-koblet plasma-fasemassespektrometri. Til slutt behandlet vi kjemoresistante pasient-avledte xenotransplantasjoner med cellegift, BGB324 eller cellegift pluss BGB324 og overvåket tumorbelastning. AXL-ekspresjonen var høyere i kjemoresistente pasientsvulster og cellelinjer enn i kjemosensitive svulster og cellelinjer. AXL-farging forutslo kjemorespons betydelig. Bekjempelse og hemming av AXL-doseavhengig forbedret respons på paklitaxel og karboplatin i både cellelinjer og primære celler. AXL-hemming økte platinumakkumulasjonen med to ganger (*, P <0,05). Studier in vivo indikerte at AXL-hemming forbedret cellegiftens evne til å forhindre tumorvekst (****, P <0,0001). AXL bidrar til platina- og taxanresistens i eggstokkreft, og hemming av AXL forbedrer kjemorespons og akkumulering av cellegiftmedisiner. Denne studien støtter fortsatt undersøkelse av AXL som et klinisk mål."



Om jeg forstår følgende studie korrekt, så vil bemcentinib kunne bidra til neurogenese, altså vekst av nye nerveceller, nervetråder og blodtilførsel i hippocampus?
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30453385/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=12
(Delvis reperasjon av hjerneskade?)



"Transkripsjonell oppregulering av c-MYC av AXL gir epirubicinresistens i spiserørsadenokarsinom"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30353671/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=13
"Data fra en tumor xenografisk musemodell indikerte at hemming av AXL med R428 i kombinasjon med epirubicin synergistisk demper tumorvekst og spredning. Resultatene våre viser at AXL fremmer epirubicinresistens gjennom transkripsjonell oppregulering av c-MYC i EAC. Våre funn støtter fremtidige kliniske studier for å vurdere det terapeutiske potensialet til R428 i epirubicinresistente svulster med overuttrykk av AXL og aktivering av c-MYC. "



"Axl Inhibitor R428 induserer apoptose av kreftceller ved å blokkere lysosomal forsuring og resirkulering uavhengig av Axl-hemning"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30210917/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=14
"R428 (BGB324) er en kreft mot kreft under klinisk undersøkelse. Det hemmer reseptoren tyrosinkinase Axl og induserer apoptose av mange typer kreftceller, men forholdet mellom de to har ikke vært godt etablert. Vi undersøkte molekylmekanismene for den R428-induserte apoptosen og fant at R428 induserte omfattende cytoplasmatisk vakuolisering og caspase-aktivering, uavhengig av dens hemmende effekter på Axl. Ytterligere analyser avdekket at R428 blokkerte lysosomal forsuring og resirkulering, akkumulerte autofagosomer og lysosomer og induserte celle-apoptose. Inhibering av autophagy av autophagy-hemmere eller autophagic gen-knockout lindret R428-indusert dannelse av vakuoler og celleapoptose. Studien vår avdekket en ny funksjon og mekanisme av R428 i tillegg til dens evne til å hemme Axl. Disse dataene vil bidra til bedre å rette anvendelsen av R428 som et antikreftreagens. Det tilfører også ny kunnskap for å forstå reguleringen av autofagi og apoptose."



"AXL formidler esophageal adenocarcinoma celleinvasjon gjennom regulering av ekstracellulær forsuring og lysosomhandel"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30189359/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=15
"Esophageal adenocarcinoma (EAC) er en svært aggressiv malignitet som er preget av resistens mot cellegift og et dårlig klinisk resultat. Overuttrykk av reseptor tyrosinkinase AXL er ofte assosiert med ugunstig prognose i EAC. Selv om det er godt dokumentert at AXL formidler kreftcelleinvasjon som en nedstrøms effektor av epitel-til-mesenkymal overgang, er den nøyaktige molekylære mekanismen som ligger til grunn for denne prosessen ikke helt forstått. Her demonstrerer vi for første gang at AXL formidler celleinvasjon gjennom regulering av lysosomer perifere distribusjon og cathepsin B-sekresjon i EAC-cellelinjer. Videre viser vi at AXL-avhengig perifer distribusjon av lysosomer og celleinvasjon medieres av ekstracellulær forsuring, som er potensert ved AXL-indusert sekresjon av laktat gjennom AKT-NF-KB-avhengig MCT-1-regulering. Våre nye mekanistiske funn støtter fremtidige kliniske studier for å evaluere det terapeutiske potensialet til AXL-hemmeren R428 (BGB324) i svært invasiv EAC."

Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 01:30 11089

Ser ut til å virke sammen med annen kreftbehandling for eggstokkreft.
"Tumorsuppressoren OPCML fremmer AXL inaktivering av fosfatase PTPRG i eggstokkreft"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29907679/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=16
"Ved kreft i eggstokkene fremmer den prometastatiske RTK AXL bevegelighet, invasjon og dårlig prognose. Her viser vi at redusert overlevelse forårsaket av AXL-overuttrykk kan dempes ved uttrykk av den GPI-forankrede tumorundertrykkeren OPCML. Videre demonstrerer vi at AXL direkte samhandler med OPCML, fortrinnsvis når AXL aktiveres av liganden Gas6. Som en konsekvens akkumuleres AXL i kolesterolrike lipiddomener, der OPCML er bosatt. Her bringes fosfo-AXL nærhet til det lipiddomene-begrensede fosfatase PTPRG, som avfosforylerer RTK / ligandkomplekset. Dette forhindrer AXL-mediert transaktivering av andre RTK-er (cMET og EGFR), og hindrer derved vedvarende fosfo-ERK-signalering, induksjon av EMT-transkripsjonsfaktor Slug, celle migrasjon og invasjon. Fra et translasjonsperspektiv viser vi at OPCML forbedrer effekten av fase II AXL-hemmer R428 in vitro og in vivo. Vi identifiserer derfor en ny mekanisme der to romlig begrensede tumorundertrykkere, OPCML og PTPRG, koordinerer for å undertrykke AXL-avhengig av kogen signalering ."



"Målrettet hemming av Axl-reseptor tyrosinkinase forbedrer anti-GBM-indusert lupuslignende nefritis
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29895432/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=17
"...R428-behandling reduserte nyretrykkekspresjon og forbedret nyrefunksjon, med betydelig redusert BUN og glomerulær spredning. R428-behandling hemmet Axl og reduserte signifikant Akt fosforylering og nyreinflammatorisk cytokin og kjemokinuttrykk; lignende effekter ble observert i anti-GBM antiserum-behandlede Axl-KO mus. Disse studiene støtter en rolle for Axl-hemming ved glomerulonefritt."



Kan vise seg å bli en effektiv behandling mot lungefibrose (Idiopathic Pulmonary Fibrosis).
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29634284/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=18
"Begrunnelse: Idiopatisk lungefibrose (IPF) er preget av avvikende lungeoppbygging, som gradvis avskaffer lungefunksjon på en RTK (reseptor tyrosinkinase) -avhengig måte."
"Spesifikt hemmet TAM-reseptorinhibitoren R428 (også kjent som BGB324) signifikant de syntetiske, trekkende og proliferative egenskapene til IPF-fibroblaster sammenlignet med de andre Gas6 / TAM-reseptormålretteringsmidlene. Til slutt reduserte tap av Gas6-ekspresjon lungefibrrotiske responser til bleomycin og behandling med R428 hemmet lungefibrose hos humaniserte SCID / Bg-mus.
Konklusjoner: Gas6 / TAM-reseptoraktivitet bidrar til aktivering av lungefibrroblaster i IPF, noe som antyder at å målrette denne RTK-banen kan være en effektiv antifibrotisk strategi for denne sykdommen. "



"Aktivering av reseptoren Tyrosine Kinase AXL regulerer immunmikro-miljøet i Glioblastoma"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29531161/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=19
"Kombinatorisk terapi med nivolumab pluss BGB324 forlenget effektivt overlevelsen av mus som bar GBM-svulster. Klinisk var uttrykk av AXL eller PROS1 assosiert med dårlig prognose for pasienter med GBM. Resultatene våre antyder at PROS1-AXL-banen regulerer iboende mesenkymal signalering og den ekstrinsiske immunmikro-miljø, noe som bidrar til vekst av aggressive GBM-svulster. Betydning: Disse funnene tyder på at utvikling av kombinasjonsbehandlinger av AXL og immunkontrollhemmere kan gi fordeler for pasienter med GBM."


"Mekanisk ventilasjon induserer desensibilisering av Lung Axl Tyrosine Kinase reseptor"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29474201/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=20
"Bakgrunn: Lavere tidevannsvolum brukes i økende grad ved akutt luftveisdødssyndrom, men dødeligheten har endret seg lite de siste 20 årene. Derfor, i tillegg til respiratorinnstillinger, er det viktig å målrette molekylære mediatorer for skade. Sepsis og andre betennelsestilstander øker sirkulerende konsentrasjoner av Gas6, en ligand for den antiinflammatoriske reseptoren Axl, og av en løselig lokkedyrform av Axl. Vi undersøkte effekten av lungestrekning på Axl-signalering.
Metoder: Vi brukte en musemodell for tidlig skade fra høyt tidevannsvolum og vurderte effekten av å hemme Axl på in vivo lungeskade (ved bruk av en antagonist R428, n = 4 / gruppe). Vi bestemte videre effekten av strekk på Axl-aktivering ved bruk av in vitro lungeendotelceller.
Resultater: Høyt tidevannsvolum forårsaket mild skade (samsvar ble redusert med 6%) som tiltenkt, og avfelling av Axl-reseptoren (løselig Axl i bronkoalveolar væske økte 77%). Axl-antagonisten R428 blokkerte det viktigste nedstrøms Axl-målet (demper av cytokinsignalering 3 [SOCS3]), men forverret ikke lungefysiologi eller betennelse. Syklisk strekk in vitro førte til at Axl ble ufølsom for aktivering av agonisten Gas6. Til slutt ble in vitro Axl-responser reddet ved å blokkere strekkaktiverte kalsiumkanaler (ved bruk av guanidiniumklorid [GdCl3]), og kalsiumionoforenionomycin repliserte effekten av strekningen.
Konklusjoner: Disse dataene antyder at overdistensjon av lungeendotelceller aktiverer ionekanaler, og den resulterende tilstrømningen av Ca inaktiverer Axl. Nedstrøms inaktivering av Axl etter strekning var ikke forventet; å forhindre at dette ville være nødvendig for å utnytte Axl-reseptorer for å redusere lungeskaden."
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 01:48 11060


"Cisplatin og Pemetrexed aktiverer AXL og AXL-inhibitor BGB324 forbedrer mesotheliom celledød av cellegift"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29375377/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=21
"... I Cancer Genome Atlas-datasettene fant vi at AXL-kinaseuttrykk er relativt høyt i mesothelioma sammenlignet med andre kreftprøver. Vi viste at ROS induserte fosforylering av AXL, som ble blokkert av den selektive hemmeren BGB324 i VMC40 og P31 mesothelioma. Vi viste også at cisplatin og pemetrexed induserer fosforylering av AXL og Akt, som også ble blokkert av BGB324 så vel som av N-acetylcystein-antioksidant. AXL-knockdown i disse cellene øker følsomheten for cisplatin og pemetrexed. Tilsvarende AXL-hemmer BGB324 også øker følsomheten for cisplatin og pemetrexed. Til slutt ble høyere synergi observert når celler ble forbehandlet med BGB324 før tilsetning av cellegift. Disse resultatene demonstrerer cisplatin og pemetrexed induserer ROS som aktiverer AXL, og blokkering av AXL-aktivering forbedrer effektiviteten av cisplatin og pemetrexed. AXL-hemming kombinert med dagens cellegiftregime kan representere en effektiv strategi o øke effektiviteten av cellegift ved mesothelioma. Dette er den første studien, så vidt vi vet, om cellegiftindusert aktivering av AXL og celleoverlevelsesveier assosiert med ROS-signalering. "


"Small-Molecule Inhibition of Axl Targets Tumor Immune Suppression and enhances Chemotherapy in Pancreatic Cancer"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29180468/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=22
"Aktivering av reseptor-tyrosinkinase Axl er assosiert med dårlige utfall i kreft i bukspyttkjertelen (PDAC), der den koordinerer koordinert immunsunn og medikamentresistens. Her demonstrerer vi at den selektive Axl-kinaseinhibitoren BGB324 retter seg mot tumor-immungrensesnittet for å stumpe aggressive trekk av PDAC-celler in vitro og forbedrer gemcitabin-effektivitet in vivo Axl-signalering stimulerer TBK1-NFκB-banen og medfødt immunundertrykkelse i tumorens mikromiljø. I tumorceller drev BGB324-behandling epitelial differensiering, uttrykk for nukleosidtransportere som påvirker gemcitabin-respons og en immunstimulerende mikro-miljø. Våre resultater etablerer en preklinisk mekanistisk begrunnelse for klinisk utvikling av Axl-hemmere for å forbedre behandlingen av PDAC-pasienter.
Betydning: Disse resultatene etablerer en preklinisk mekanistisk begrunnelse for klinisk utvikling av AXL-hemmere for å forbedre behandlingen av PDAC-pasienter. "


50% reduksjon i løpet av 2 uker for alvorlig kreftsvulst i livmoren med bemventinib og paclitaxel.
"Inhibition of the Receptor Tyrosine Kinase AXL Restores Paclitaxel Chemosensitivity at Uterine Serous Cancer"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28904132/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=23
"Serøs kreft i livmoren (USC) er aggressiv, og flertallet av tilbakevendende tilfeller er kjemoresistant. Fordi reseptoren tyrosinkinase AXL fremmer invasjon og metastase av USC og er involvert i kjemoresistens i andre kreftformer, vurderte vi AXLs rolle i paklitakselresistens i USC, bestemte virkningsmekanismen, og prøvde å gjenopprette kjemosensitivitet ved å hemme AXL in vitro og in vivo. Vi brukte korte hårnål-RNA og BGB324 for å slå ned og hemme AXL. Vi vurderte følsomheten til USC-cellelinjer for paklitaksel og målte intracellulær akkumulering av paklitaxel i vitro i nærvær eller fravær av AXL. Vi undersøkte også rollen som epitel-mesenchymal overgang (EMT) i AXL-mediert paclitaxelresistens. Til slutt behandlet vi USC xenografts med paclitaxel, BGB324 eller paclitaxel pluss BGB324 og overvåket tumorbelastning. AXL-ekspresjon var høyere i kjemoresistante USC-pasientsvulster og cellelinjer enn i kjemosensitive svulster og cellelinjer. andel av AXL økt følsomhet av USC-cellelinjer for paclitaxel in vitro og økt cellulær akkumulering av paklitaxel. AXL fremmet kjemoresistens selv i celler som gjennomgikk EMT in vitro. Endelig viste in vivo-studier av kombinasjonsbehandling med BGB324 og paclitaxel mer enn 51% reduksjon i tumorvolum etter 2 ukers behandling sammenlignet med ingen behandling eller behandlingsmidler med en enkelt middel ( P <0,001). Resultatene våre viser at AXL-uttrykk formidler kjemoresistens uavhengig av EMT og forhindrer ansamling av paklitaxel. Denne studien støtter fortsatt undersøkelse av AXL som et klinisk mål, spesielt i kjemoresistant USC. "
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 01:56 11043

"Decitabin-Vorinostat-kombinasjonsbehandling i akutt myeloide leukemi aktiverer veier med potensial for ny trippelterapi"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28881658/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=24
"Til tross for fremskritt innen kreftterapi, har akutte myeloide leukemi pasienter over 60 år en 5-års overlevelsesrate på under 8%. I et forsøk på å forbedre dette, er epigenetiske modifiseringsmidler blitt kombinert som terapier i kliniske studier. Spesielt kombinasjoner med Decitabin og Vorinostat har hatt varierende grad av effekt. Denne studien tok derfor sikte på å forstå de underliggende molekylære mekanismene til disse midlene for å identifisere potensielle rasjonelle epi-sensibiliserte kombinasjoner. og reduserte DNMT1-proteinet ytterligere med HL-60-celler som viste en større følsomhet for den kombinerte behandlingen enn OCI-AML3. Kombinasjonsbehandling førte til omprogrammering av unike målgener inkludert AXL, en reseptortyrosinkinase assosiert med celleoverlevelse og en dårlig prognose i AML, som ble betydelig oppregulert etter behandling. Derfor tjære Å få AXL etter epi-sensibilisering med Decitabin og Vorinostat kan være en passende trippelkombinasjon. For å teste dette ble celler behandlet med en ny trippelkombinasjonsbehandling inkludert BGB324, en AXL-spesifikk hemmer. Trippelkombinasjon økte følsomheten til OCI-AML3-celler for Decitabin og Vorinostat som vist gjennom levedyktighetsanalyser og utvidet signifikant overlevelsen av mus transplantert med forbehandlede OCI-AML3-celler, mens bioluminescensavbildning viste reduksjon i sykdomsbyrde etter trippel kombinasjonsbehandling. Ytterligere undersøkelse er nødvendig for å optimalisere denne trippelkombinasjonen. Imidlertid antyder disse resultatene at AXL er en potensiell markør for respons på Decitabine-Vorinostat-kombinasjonsbehandling og tilbyr en ny mulighet for epigenetisk kombinasjonsbehandling for akutt myelooid leukemi."



"LncRNA HOTAIR regulerer HIF-1α / AXL-signalering gjennom hemming av miR-217 ved nyrecellekarsinom"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28492542/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=25
"Lang ikke-kodende RNA HOTAIR ble sett på som en onkogen i flere kreftformer. Tidligere studier har vist at HOTAIR er involvert i spredning og tumorigenese av nyrecarcinomceller, mens microRNA (miR) -217 fungerer som en tumorundertrykker i nyrecellekarsinom. (Rcc). Imidlertid har den underliggende molekylære mekanismen til HOTAIR i Rcc, spesielt i forbindelse med miR-217, ikke blitt studert. I denne studien demonstrerte vi først at HOTAIR-uttrykk var oppregulert, noe som var korrelert med tumorprogresjon, og miR -217 nedregulert i Rcc-vev og celler. Viktigere var HOTAIR-uttrykk negativt korrelert med miR-217-ekspresjon i Rcc-vev. Gevinst- og tap av funksjon av HOTAIR avslørte at HOTAIR fungerte som et ceRNA for miR-217 for å lette HIF- 1a-ekspresjon og deretter oppregulert AXL-nivå som fremmet Rcc-spredning, migrasjon og EMT-prosess, og inhiberte apoptose. Videre undertrykte HOTAIR-knockdown tumorvekst og reduserte uttrykket av proliferasjonsantigen ki-67, HIF-la og AXL, men oppregulerte ekspresjonen av miR-217 in vivo. Til slutt, med AXL-hemmer BGB324, bekreftet vi at HOTAIR fremmet Rcc-aktivitet gjennom AXL-signalering både in vitro og in vivo. Avslutningsvis antyder disse resultatene at HOTAIR fremmer Rcc-tumorigenese via miR-217 / HIF-1α / AXL-signalering, noe som kan gi et nytt mål for diagnose og terapi av Rcc-sykdom. "



"LncRNA-MALAT1-mediert Axl fremmer celleinvasjon og migrasjon i humant nevroblastom"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28468579/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=26
"Overekspresjon av Axl har blitt notert å korrelere med flere humane kreftformer. Imidlertid er reguleringsmekanismene og effektene av Axl i utvikling av menneskelig neuroblastoma fortsatt uklare. Her utforsker vi uttrykket av Axl i neurobalstoma og relaterte oppstrøms reguleringsmekanismer for invasjon og migrasjon. Vi fant at Axl var overuttrykt i metastatisk neuroblastoma vev og positivt assosiert med lang ikke-kodende RNA metastase-assosiert lungeadenokarsinomutskrift 1. I mellomtiden antydet våre data at metastaseassosiert lungeadenokarsinomtranskript 1 oppregulerte Axl-ekspresjon i neuroblastomceller, noe som resulterte i celle invasjon og migrasjon.

Videre fant vi at det å målrette Axl med hemmer R428 betydelig undertrykket evnene til tumorcelleinvasjon og migrasjon. Oppsummert antydet disse resultatene at Axl, som er regulert av lang ikke-kodende RNA-metastase-assosiert lunge-adenokarsinomutskrift 1, kan ha stor innflytelse på invasjon og migrasjon av nevroblastom. "




"Målretting av AXL overvinner motstand mot Docetaxel terapi ved avansert prostatakreft"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28455956/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=27
"Motstand mot docetaxel er et stort klinisk problem ved avansert prostatakreft. Overekspressionen av AXL-reseptor tyrosinkinase (AXL) har vært korrelert med kjemoterapeutisk medikamentresistens. Imidlertid er rollen til AXL-uttrykk i docetaxelresistens i prostatakreft ennå uklar. denne studien, demonstrerer vi at AXL er overuttrykt og aktivert uavhengig av Gas6 i docetaxel-resistente prostatakreftceller (PC3-DR og DU145-DR). Videre viser vi at tvungen overuttrykk av AXL i PC3 og DU145 celler er tilstrekkelig for å indusere resistens til docetaxel i disse cellelinjene. Spesielt undertrykt genetisk eller farmakologisk hemming av AXL i de resistente modellene celleproliferasjon, migrasjon, invasjon og tumorvekst, og disse effektene ble betydelig forsterket da AXL-hemming ble kombinert med docetaxelbehandling. Mekanisk fant vi at AXL-hemming førte til reversering av epitel-mesenkymal overgang (EMT) fenotype og reduserte ekspresjonen av A TP-bindende kassett B1 (ABCB1). Samlet sett identifiserer resultatene våre AXL som en viktig formidler av docetaxelresistens i prostatakreft.

Vi foreslår at AXL-målrettet terapi, i kombinasjon med docetaxel, har potensial til å forbedre responsen på docetaxelbehandling og redusere resistens indusert av langvarig docetaxelbehandling i prostatakreft. "
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 02:02 11021

"Implikasjon av reseptorens tyrosinkinase AXL i kreftprogresjon i hode og nakke"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28025482/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=28
"Hals- og halspiteløs karsinom (HNSCC) er fortsatt en klinisk utfordring, og identifisering av nye terapeutiske mål er nødvendig. Reseptor-tyrosinkinase AXL er blitt implisert i flere tumorenheter, og en selektiv AXL liten molekylinhibitor (BGB324) er for øyeblikket under utprøving i kliniske studier for pasienter som lider av ikke-småcellet lungekreft eller akutt myelooid leukemi. Vår studie undersøker AXL-uttrykk under HNSCC-progresjon og dets bruk som et potensielt terapeutisk mål i HNSCC. AXL-proteinuttrykk ble bestemt i en HNSCC-kohort (n = 364) ved bruk av immunhistokjemisk farging. For funksjonell validering ble AXL enten overuttrykt eller hemmet med BGB324 i HNSCC-cellelinjer for å vurdere spredning, migrasjon og invasjon. Vi fant at AXL-proteinuttrykk økte under tumorutvikling med høyeste ekspresjonsnivå i tilbakevendende tumorer. I HNSCC-cellelinjer i in vitro, økte AXL-overuttrykk både migrasjon og invasjon.

Begge egenskapene kan reduseres gjennom behandling med BGB324. I kontrast var spredning verken påvirket av AXL-overuttrykk eller av hemming med BGB324. Våre pasientledede data og in vitro-resultater viser at AXL i HNSCC er viktig for progresjonen til mer avanserte tumorstadier. Videre antyder de at AXL kan være et mål for tilnærmingsmedisinsk tilnærming i denne dystre tumorenheten. "



"Axl Blockade av BGB324 hemmer BCR-ABL tyrosinkinaseinhibitor-sensitiv og -resistent kronisk myeloide leukemi"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27856601/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=29
"Formål: BCR-ABL-kinasehemmere benyttes med suksess for behandling av kronisk myeloide leukemi (CML). Imidlertid forblir resistent sykdom og utholdenhet av BCR-ABL1-uavhengig leukemi-stam- og progenitorceller (LSPC) kliniske utfordringer. Reseptor tyrosinkinase Axl kan formidle overlevelse og terapiresistens for forskjellige kreftceller. Vi undersøkte det terapeutiske potensialet for Axl-hemming i CML. Eksperimentell design: Vi brukte primære celler fra pasienter med CML- og TKI-følsomme og -resistente BCR-ABL1 + CML-cellelinjer og en ny ponatinib- resistent cellelinje KCL-22 PonR. Vi analyserte effektene av genetisk og farmakologisk Axl-blokkering av småmolekylet Axl-hemmer BGB324 in vitro og in vivo. I BCR-ABL1-umuterte celler, undersøkte vi også BGB324 i kombinasjon med imatinib.

Resultater: Vi viser overuttrykk av Axl-reseptortyrosinkinase i primære celler hos pasienter med CML sammenlignet med friske individer og en ytterligere økning av Axl-ekspresjon hos BCR-ABL TKI-resistente pasienter. Vi viser at Axl-blokkering reduserte veksten av BCR-ABL TKI-sensitive CML celler inkludert CD34 + celler og utøver additive effekter med imatinib via hemming av Stat5 aktivering. BGB324 hemmer også BCR-ABL TKI-resistente celler, inkludert T315I-muterte og ponatinib-resistente primære celler. BGB324 utøvde terapeutiske effekter i BCR-ABL1 T315I-muterte og ponatinib-resistente prekliniske musemodeller. Spesielt inhiberer BGB324 ikke BCR-ABL1 og hemmer følgelig CML uavhengig av BCR-ABL1 mutasjonsstatus.

Konklusjoner: Våre data viser at Axl-hemming har terapeutisk potensiale i BCR-ABL TKI-sensitiv så vel som -resistent CML og støtter behovet for kliniske studier."
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 02:26 10985

"Antiviral screening av flere forbindelser mot ebolavirus"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27801778/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=30
"I lys av det siste utbruddet av ebola-virus (EBOV) sykdom i Vest-Afrika, har det blitt fornyet innsats for å søke etter effektive antivirale motforanstaltninger. En rekke forbindelser som for tiden er tilgjengelige med bred antimikrobiell aktivitet, er testet for aktivitet mot EBOV. EBOV, atten kandidatforbindelser ble screenet for antiviral aktivitet in vitro. Forbindelsene ble valgt på rasjonell basis fordi deres virkningsmekanismer antydet at de hadde potensial til å forstyrre EBOV-inntreden, replikasjon eller uttreden fra celler eller fordi de hadde vist en viss antiviral aktivitet mot EBOV i tidligere tester. Ni forbindelser forårsaket ingen reduksjon i virusreplikasjon til tross for at celler forble sunne, så de ble ekskludert fra videre analyse (zidovudin; didanosin; stavudine; abacavir sulfat; entecavir; JB1a; Aimspro; celgosivir; og castanospermine). sil av de gjenværende forbindelser og muligheten for egnethet for in vivo-testing fjernet seks pels ther forbindelser (ouabain; omeprazol; esomeprazol; Glivec; D-LANA-14; og Tasigna).

De tre mest lovende forbindelsene (17-DMAG; BGB324; og NCK-8) ble ytterligere screenet for in vivo-aktivitet i marsvinmodellen for EBOV-sykdom.

To av forbindelsene, BGB324 og NCK-8, viste en viss effekt mot dødelig infeksjon in vivo ved konsentrasjoner som ble testet, noe som garanterer videre undersøkelse. Videre legger disse dataene til kunnskapsmassen om antivirale aktiviteter av flere forbindelser mot EBOV og indikerer at det vitenskapelige samfunnet bør satse mer på å utvikle nye og spesifikke antivirale forbindelser for å behandle ebolavirus sykdom. "



"GAS6-AXL-signalnettverket er et mesenkymalt (mes) molekylært subtype-spesifikt terapeutisk mål for kreft i eggstokkene"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27703030/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=31
"... AXL-hemmeren R428 dempet RTK- og ERK-aktivering og reduserte cellemotilitet i Mes-celler i kultur og reduserte tumorvekst i en chorioallantoic membranmodell av kylling. En høyere konsentrasjon av R428 var nødvendig for å hemme ERK-aktivering og cellemotilitet i Epi- A-celler. Silencing AXL i Mes-subtype-celler reverserte den mesenkymale fenotypen i kultur og avskaffet tumordannelse i en ortotopisk xenograft musemodell. AXL-målrettet terapi kan således forbedre klinisk resultat for pasienter med Mes-subtype eggstokkreft. "


"Rekombinante Gas6 forbedringer Axl og letter immunrestaurering i en intraserebral blødningsmusemodell"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27389179/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=32
"... Avslutningsvis spiller Axl en viktig rolle i immunrestaurering etter intracerebral blødning. Og rekombinant vekststoppspesifikk, dempet hjerneskade etter intracerebral blødning, sannsynligvis ved å styrke Axl-fosforylering og produksjon av undertrykkelse av cytokinsignalering 1 og undertrykkelse av cytokinsignalisering."



"Gas6 / Axl Axis bidrar til kjemoresistens og metastase i brystkreft gjennom Akt / GSK-3β / β-catenin signalering"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27279912/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=33
"Kjemoresistens i brystkreft har vært av stor interesse i tidligere studier. Imidlertid er utvikling av rasjonelle terapeutiske strategier rettet mot kjemoresistante celler fremdeles en utfordring i klinisk onkologi. Ved å integrere data fra globale forskjeller i genuttrykk og fosfo-reseptor tyrosinkinaser mellom sensitive foreldre celler (MCF-7) og doxorubicin-resistente celler (MCF-7 / ADR), identifiserte vi Axl som et potensielt mål for kjemoresistens og metastase i multidrugsresistente brystkreftceller. Vi analyserte Axl-ekspresjon i 57 brystkreftcellelinjer og oppdaget en dramatisk økning i ekspresjonsnivået i mesenkymale brystkreftcellelinjer. Akseldemping undertrykket invasive og metastatiske potensialer for kjemoresistante brystkreftceller, samt økt eliminering av kreftceller kombinert med doxorubicin.

Videre, i prekliniske analyser, viste en Axl-hemmer R428 økt celledød ved doxorubicinbehandling. Ved å bruke fosfokinase-array-basert proteomisk analyse, identifiserte vi at Akt / GSK-3β / ß-catenin-kaskade var ansvarlig for Axl-indusert celleinvasjon. Kjernetranslokasjon av ß-catenin induserte deretter transkripsjonell oppregulering av ZEB1, som igjen regulerte DNA-skade reparasjon og doxorubicin-resistens i brystkreftceller. Det viktigste var at Axl var korrelert med sine nedstrømsmål i tumorprøver og var assosiert med dårlig prognose hos brystkreftpasienter. Disse resultatene viser at Gas6 / Axl-aksen gir aggressivitet i brystkreft og kan representere et terapeutisk mål for kjemoresistens og metastase. "



"Mesenkymal kreft Cell-Stroma Crosstalk fremmer nisjeaktivering"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26670048/?from_term=B
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Slettet bruker
13.05.2020 kl 08:25 10721

Mye god graving her.
Så får vi se hvor mye analytikerne kommer til å notere seg disse forholdene framover?
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 08:50 10527

Det kommer ikke til å påvirke noen ting. Dette er bare for innsikt og forståelse
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Skarrenes
13.05.2020 kl 09:18 10374

Dypdykk i ACCORD-programmet: https://www.pharmaceutical-technology.com/features/covid-19-uk-accord/
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 09:51 10263

https://www.pharmaceutical-technology.com/features/covid-19-uk-accord/

Oversettelse av et av avsnittene i artikkelen:

"Spotlight på BerGenBios bemcentinib

Det første stoffet som blir hurtigbehandlet gjennom ACCORD-programmet er BerGenBios bemcentinib. Det er en potent selektiv hemmer av AXL-kinasen, et protein "som brukes av celler for å la dem endre form og bevege seg rundt", forklarer Mewburn Ellis-partner og patentadvokat Rob Andrews, som har gitt råd til BerGenBio i nesten et tiår.

Dette stoffet ble opprinnelig utviklet av det britisk-norske biofarmaselskapet for å behandle kreft, fordi det ved å hemme AXL-kinase kan bidra til å stoppe metastasering av kreft i kroppen. Imidlertid har forskning vist at AXL-kinase også hjelper virus med å infisere vertens celler, så "det viser seg at hvis du bruker bemcentinib for å hemme målproteinet, så blir det vanskeligere for virus å komme inn i cellene dine", sier Andrews. Dette er fordi inhibering av AXL-kinaseaktivitet blokkerer virusinntreden og forbedrer en nøkkelcellulær forsvarsmekanisme mot virusinfeksjon.

"Basert på det faktum at bemcentinib har vist seg å fungere mot noen andre virus [inkludert ebola og Zika], gjorde BerGenBio noen foreløpige, prekliniske undersøkelser, og de fant ut at det faktisk reduserer hastigheten som koronavirus kunne infisere celler , Sier Andrews. "Det holder muligheten åpen for at det også kan fungere for å forhindre eller behandle Covid-19."

Viktigere er at bemcentinib er en god kandidat mot Covid-19 fordi i motsetning til de fleste medisiner som blir studert for denne indikasjonen, som hovedsakelig fokuserer på den alvorlige enden av sykdommens spekter, er den anvendelig over hele linjen.

"På grunn av mekanismen kan den potensielt brukes til å forhindre at folk får Covid-19 i utgangspunktet, siden du kan forhindre den første infeksjonen," forklarer Andrews. "Hvis du har noen som allerede lider av Covid-19, i prinsippet, kan du gi dem bemcentinib for å redusere progresjonen og symptomene på sykdommen."

Andrews konkluderer: "Hvis vårt mål er å redusere byrden for NHS, vil du enten stoppe folk som fanger Covid-19 i utgangspunktet, eller du vil sørge for at menneskene som har det ikke ender opp med å trenge intensiv pleie eller ventilator; bemcentinib kunne hovedsakelig arbeide med begge disse aspektene.

”Dette stoffet har også en veldig gunstig sikkerhetsprofil hos voksne, fordi proteinet det hemmer blir mindre viktig i voksen alder - det er nærmere knyttet til babyens utvikling i livmoren. Profilen er velkjent fordi BerGenBio har studert dette stoffet i flere år med onkologiske indikasjoner. Dette at selskapet starter i løpende fart når det gjelder å teste den mot Covid-19."

En siste årsak til at Andrews synes BerGenBio var en attraktiv første deltaker i ACCORD-programmet, er fordi selskapet er "godt koblet til den britiske vitenskapsscenen" gjennom eksisterende partnerskap og avtaler i landet, så vel som forskningsfasilitetene i Oxford.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 10:20 10182

Jeg antar at mange av dere som spekulerer i aksjer er bekvem med enkel sannsynlighetsberegning?
La oss for et øyeblikk glemme Godfreys tidligere påstand om 80% sannsynlighet for at bemcentinib skal virke mot covid-19

bemcentinib har 3 eller flere mulig virkningsmekanismer mot covid-19.
1. Den kan redusere sannsynlighet for at personer blir smittet ved å blokkere et protein som virus bruker for å penetrere celler
2. Den kan redusere hastigheten viruset formerer seg i, som medfører at kroppens eget immunforsvar får bedre mulighet til å angripe og fjerne viruset
3. Den reduserer muligheten for at kroppen overreagerer på virusinfeksjonen - eller reduserer sannsynligheten for at kroppen overreagerer i en senere lungebetennelse som ofte leder til sepsis og død (eller alvorlig senskade) hos pasienter med covid-19.


Dersom du antar at det er 20% sannsynlighet for at hver av disse feiler, og vi antar null- eller lav korrelasjon, så er det veldig forenklet ca 99,2% sannsynlighet for at minst en av mekanismene virker mot covid-19.
Selv om du antar kun 40% sannsynlighet for at hver at hver mekansisme skal virke mot covid-19, så vil det likevel være ca 93% sannsynlighet for at minst en av mekanismene vil ha effekt mot covid-19... og vil kunne brukes mot covid-19
Jeg har da ikke tatt hensyn til baserate problemstillinger, bayesianske problemstillinger, korrelasjon eller effektstørrelse. Likevel... Dere har jo lest hvor effektiv bemcentinib har vist seg å være overfor GAS6 og AXL.

Sannsynlighetsrefleksjonen må nesten snus på hodet, der spørsmålet egentlig er: Hvor sannsynlig er det at coronaviruset har noe helt særegent over seg, som medfører at det ikke har AXL proteiner som bemcentinib ikke kan virke mot?

Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
hara-a
13.05.2020 kl 10:32 10127

Yngling - du skriver FORHINDRER.

Det riktige er REDUSERER.

Siden det kommer medisin som FORHINDRER blir dette TOO LITTLE TOO LATE.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 10:35 10101

Korrekt hara-a. Følgefeil fra Google Translate. Men "forhindre" må vel her forstås som en størrelse som har en viss gradering.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Fjordgubben
13.05.2020 kl 10:46 10044

En vaksine virker jo bare på en spesifikk type av denne sykdommen, samme som at en vaksine, altså en medisin som forhindrer årets influensa ikke fungerer på neste års influensa.

En medisin som kan virke på covid 19 kan også, og sannsynligvis virke på en covid 21 eller covid 24.

Så selv om en vaksine vil gjøre medisinen mindre verdifull akkurat mot covid 19 betyr ikke det at en medisin vil være overflødig sett i et lengre perspektiv.

Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 11:11 9970

Om du vet at det kommer medisiner som helt forhindrer - altså vaksinerer - eller blokkerer covid-19 før tidspunktet forskerne synes å være bredt enige om, så vet du mer enn forskerne som jobber med dette, og mye mer enn meg. Tidligere ble det estimert at det kunne komme en vaksine våren- sommeren 2021. Nå er det mest optimistiske anslaget at vaksine kan bli tilgjengelig for noen/en del høsten 2021.

Jeg håper virkelig det kommer flere gode medisiner før den tid. bemcentinib vil - om de lykkes - være en av de medisinene.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Fjordgubben
13.05.2020 kl 11:20 9910

Riktig, det har hele tiden vært snakker å utvikle en vaksine, og det blir hele tiden påpekt at dette vil ta tid, minst et år ble det hele tiden snakket om, og selv om det har vært nyheter på at noe er på gang er det enda ikke noe håndfast.

At medisinen fra bergenbio kan brukes vet vi selvsagt lite om, men vi vet at det kun er snakk om relativt kort tid før vi får vite mer.

Man skal selvsagt ikke legge så mye vekt på «80%» uttalelsen, gambling er det uansett, selv om denne medisinen virker lovende også på andre områder så at aksjen går noe lavere enn 50% av dagens verdi er vel relativt usannsynlig, iallfall på litt lengre sikt.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 11:47 9816

Du må lese gjennom forskningen. Medisinen virker sannsynligvis mot alle virus, fordi alle kjente virus er avhengig av AXL i forhold til om de klarer- eller hvor raskt de klarer å penetrere en celle.

Hele dagen lang, år ut og år inn kjemper immunforsvaret ditt mot virus og bakterier. Det fikser immunforsvaret til de fleste av oss fint. Det er først når dosen blir stor, slik at angrepet blir for stort på for kort tid, eller at viruset- eller bakterien er ukjent og aggresivt at det går galt. Om du kan redusere mengden virus (eller bakterier) som angriper kroppen, så klarer immunforsvaret vårt å identifisere-, produsere og mobilisere nok forsvar til å rydde virusene av veien, uten av vi blir veldig syk. Om kroppen allerede har vert syk av det samme- eller et lignende virus, så mobiliseres immunforsvaret mye raskere.

Når AXL inhibitor bemcentinib hindrer massiv penetrering inn i cellene, så gir medisinen kroppen tid til å mobilisere et forsvar, uten at immunforsvaret går amok i en sjokklignende reaksjon.

For de virus som allerede kommer inn i kroppen har forskningen vist at de er avhengig av AXL for å formere seg i cellene. Om du gir paisenten en AXL inhibitor, så bremser du- eller forhindrer du virusets mulighet til å formere seg massivt.

Årsaken til at folk dør er jo primært at personene utvikler lungebetennelse og får en cytokine storm, med komplikasjoner, på grunn av at kroppen overreagerer på viruset. Om du hindrer AXL, så skal du ta brodden av den voldsomme virusdosen som medfører at kroppen reagerer så kraftig.

Spørsmålet, slik jeg ser det, er ikke OM bemcentinib virker mot sars-cov-2, men HVOR STOR virkning den har mot sars-cov-2.

Om den kun hjelper litt, slik at folk blir syke, men mange færre dør, så vil det medføre at vi kan åpne samfunnet helt og fullt igjen i hele verden.

Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Fjordgubben
13.05.2020 kl 12:18 9720

Joda, og det er jo det man sikkert viser til med 80% uttalelsen, og slik det framstilles høres det nesten for godt ut til å være sant, noe som alltid gjør at man blir skeptisk.

Om dette er en vidundermedisin eller "bare" noe som kan hjelpe, uten at vi engang vet hvor mye det kan hjelpe er det store spørsmålet.

Når det gjelder medisiner blir det påstått mye, og klart, de som jobber med dette vil i større eller mindre grad være mer optimistiske enn alle andre, det er liksom endel av jobben. Man går så langt som overhode mulig mht positivitet, "uten å lyve" selvsagt... Så derfor syns jeg 80% kan være et noe mistenkelig valgt tall, 20% er tross alt ikke uvesentlig.

Men bevares, jeg har kjøpt denne aksjen og er nok i % av portefølje eksponert mer enn de fleste så jeg gambler på at dette blir bra. Har som regel ikke hoppet på aksjer som dette da jeg er mer komfortabel med "de trygge", men hva er trygt i dag med en resesjon som ser ut til å blir ekstremt stygg, og som potensielt kan vare i mange år?

Så skal det bli noen gevinst må man nok være villig til å ta mer risiko enn normalt. Bergenbio er etter mitt syn en aksje som har betydelig større oppside enn nedside, mange aksjer er overpriset nå, og kan falle/stagnere i årevis.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
13.05.2020 kl 12:54 9605

Ja. Vi må alle gjøre vår egen risikovurdering.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
14.05.2020 kl 23:55 9233

En kritisk rolle som Gas6 / Axl-signalet i allergiske luftveisvar under RSV-vaksineforbedret sykdom.

Shibata T1, Ato M1.

Forfatterinformasjon

Abstrakt

Respiratorisk syncytial virus (RSV) er et vanlig virus som forårsaker lavere luftveisinfeksjoner over en lang rekke aldre. En lisensiert RSV-vaksine er ikke tilgjengelig fordi vaksinering med formalininaktivert RSV (FI-RSV) og den påfølgende RSV-infeksjonen ikke bare forårsaker utilstrekkelig induksjon av nøytraliserende antistoffer, men også alvorlige allergiske luftveisresponser, kalt FI-RSV-vaksineforsterket sykdom (FI- RSV VED). Den underliggende mekanismen er imidlertid ikke identifisert, selv om en Th2-partisk immunrespons er kjent for å være et kjennetegn på denne sykdommen. Våre tidligere studier har vist at vekststoppspesifikk 6 (Gas6) / Axl signalering fører til Th2-partisk immunrespons under soppindusert allergisk luftveisbetennelse. Her viser vi at Gas6 / Axl signalering også fører til FI-RSV VED og delvis identifiserer mekanismen hos mus. Inhiberer Gas6 / Axl-signalering ved bruk av Gas6-mangelfulle mus, nøytraliserer antistoffer og en spesifikk hemmer av Axl dempet allergisk luftveis hyperresponsivitet, inkludert luftveisbetennelse, bevegelsescelle-hyperplasi, og Th2 cytokinproduksjon, i tillegg til å øke interferon-y-nivåer og produksjonen av RSV-nøytraliserende IgG2a i FI-RSV VED. Gass6 ble produsert i lymfeknuter under immunisering med FI-RSV. Lymfeknuter celler avledet fra immuniserte mus produserte høye nivåer av Gas6 og Th2 cytokiner, men ikke IFN-y, etter restimulering med RSV. Til slutt fant vi at dendritiske celler stimulert med RSV-glykoprotein (G-protein) produserte Gas6 og at Axl-signalering dempet DC-modning og induksjon av IL-12-produksjon av det bompengeaktige reseptor 4-agonist RSV-fusjonsproteinet. Sammensatt indikerer disse resultatene at RSV-G protein-indusert Gas6 / Axl signalering forårsaker allergiske luftveisresponser under FI-RSV VED.

Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
14.05.2020 kl 23:58 9219

Bompenger der også? :-) Google Translate altså..
Her er originalen: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28722020
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
songfugl
15.05.2020 kl 00:00 9210

Jeg tror det er bedre at du limer inn opprinnelig tekst enn å kjøre det gjennom Google Translate. Et bompengeaktig protein sier meg ikke så mye :-)

Edit: ..a little too late der altså!
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
15.05.2020 kl 02:17 9040

The soluble serum protein Gas6 bridges virion envelope phosphatidylserine to the TAM receptor tyrosine kinase Axl to mediate viral entry
Kouki Morizono, Yiming Xie, [...], and Irvin S. Y. Chen

Additional article information

Associated Data
Supplementary Materials
SUMMARY
Virus entry into cells is typically initiated by binding of virally encoded envelope proteins to specific cell surface receptors. Studying infectivity of lentivirus pseudotypes lacking envelope binding, we still observed high infectivity for some cell types. On further investigation, we discovered that this infectivity is conferred by the soluble bovine protein S in fetal calf serum, or Gas6, its human homologue. Gas6 enhances native infectivity of pseudotypes of multiple viral envelope proteins. Gas6 mediates binding of the virus to target cells by bridging virion envelope phosphatidylserine to Axl, a TAM receptor tyrosine kinase on target cells. Phagocytic clearance of apoptotic cells is known to involve bridging by Gas6. Replication of vaccinia virus, which was previously reported to use apoptotic mimicry to enter cells, is also enhanced by Gas6. These results reveal an alternative molecular mechanism of viral entry that can broaden host range and enhance infectivity of enveloped viruses.

...

We also confirmed that recombinant bProtein S increased transduction (Figure 3D). Because antibodies that neutralize the function of bProtein S are not available, we used soluble human Axl protein (sAxl), a receptor for protein S and Gas6 lacking transmembrane domain, which can bind bProtein S and potentially neutralize its function, to confirm that the enhancement of virus transduction in FCS is mediated by bProtein S (Figure 3E) (Hafizi and Dahlback, 2006). When FCS was incubated with sAxl before addition to HMVEC, enhancement of viral transduction was completely inhibited, while incubation with soluble human CD4 (sCD4) as a control had no effect. We also tested human factor X, which was previously shown to increase transduction of adenovirus (Parker et al., 2006) and found no effect (Figure 3C). These results demonstrated that bProtein S in FCS and its human homologues bridge the virus to cells.

Figure 3

The bridging factor in FCS is bProtein S. (A) FCS was fractionated by precipitation with various concentrations of ammonium sulfate (5% increments). The proteins precipitated with 33–38% ammonium sulfate had the highest enhancing activity/mg of ...

Human Gas6 efficiently mediates bridging of virus to cells

We next tested the dose dependency of enhancement by human protein S and Gas6 for enhancement of 2.2 1L1L transduction (Figure 4A). Although both hGas6 and hProtein S increased transduction, hGas6 enhanced transduction at concentrations 1000- to 10,000-fold lower than hProtein S.

Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
15.05.2020 kl 02:33 9028

Det er også mulig at mange skader / betennelser vi pådrar oss øker Gas6 og AXL pathway, og medfører at virus får mulighet til å penetrere celler og gjør oss syke.

(Samme studie som over)
Importantly, Axl expression on endothelial cells and vascular muscle is upregulated after vessel injury and inflammation (Korshunov et al., 2006; Sharif et al., 2006). It is well known that the virus can efficiently enter into the body via the skin and mucosa when injury and/or inflammation occur (Norkin, 2010). We theorize that injury and inflammation will facilitate virus entry not only by breaks of the barrier function of the skin and mucosa, but also by the upregulation of Axl and Gas6 expression to enhance virus binding. This pathway could be particularly important for viral binding if the expression of native virus receptors is low at portal sites for viruses.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
15.05.2020 kl 02:35 9020

Increased plasma concentrations of Gas6 have been found in many disease states, including malignancy and inflammation (Ekman et al., 2010a). Importantly, Axl expression on endothelial cells and vascular muscle is upregulated after vessel injury and inflammation (Korshunov et al., 2006; Sharif et al., 2006). It is well known that the virus can efficiently enter into the body via the skin and mucosa when injury and/or inflammation occur (Norkin, 2010). We theorize that injury and inflammation will facilitate virus entry not only by breaks of the barrier function of the skin and mucosa, but also by the upregulation of Axl and Gas6 expression to enhance virus binding. This pathway could be particularly important for viral binding if the expression of native virus receptors is low at portal sites for viruses.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3095825/#!po=63.8462
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
15.05.2020 kl 02:45 9006

Altså er det svært mange sykdommer som medfører økning i Gas6 AXL. Dette er sykdommer selskapet selv har identifisert som er relevant i forhold til bemcentinib:

Astrocytic brain tumours
Breast cancer
Gallbladder cancer

GI
•Colon cancer
•Oesophageal cancer
•Gastric cancer

Gynaecological
•Ovarian cancer•
Uterine cancer

HCCHNCHaematological
•AML
•CLL
•CML

Melanoma
Mesothelioma
NSCLC
Pancreatic cancer

Sarcomas
•Ewing Sarcoma
•Kaposissarcoma
•Liposarcoma
•Osteosarcoma

Skin
SCC
Thyroid cancer

Urological
•Bladder cancer
•Prostate cancer
•RCC
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
15.05.2020 kl 09:31 8659

Jeg regner med dere har lest disse?
https://www.bergenbio.com/pipeline/publications/
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
15.05.2020 kl 09:42 8594

Warfarin som er en blodfortynner nedregulerer også Gas6/AXL, men i mindre grad enn bemcentinib, og med mye høyere risiko.

Andre forskere har funnet at blodfortynnere øker overlevelsen hos covid-19 pasienter, uten at de sier at det vet hvor. Dere som har fulgt med på disse trådene bør jo ha en anelse om hvorfor :-)

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/05/200507194907.htm

https://www.washingtonpost.com/health/2020/05/07/blood-thinners-coronavirus-clots/

Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
15.05.2020 kl 09:44 8579

Den 80% sjansen Godfrey snakker om tror jeg ingenting på. Si 99%, så er jeg med på den.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Nanoq
15.05.2020 kl 10:35 8449

Mye spennende på gang hos BerGenBio

varer nok ikke lenge før de kan melde ut om nye partneravtaler med kapitalsterke farma-selskaper innenfor kreft m.m.

Covid19-nyheten fra UK var jo en kjempegod global reklame for selskapet, men Covid19 er jo slett ikke alt som dette selskapet handler om.

Her er det mange gode muligheter for meget gode partneravtaler som vil gi vekst og sterk inntjening mange år framover.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
15.05.2020 kl 10:39 8419

Ja. Her kommer det mye i lang tid fremover. Triggerne vil stå i kø.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Skarrenes
15.05.2020 kl 13:32 8270

Ny artikkel i dag: http://www.koreabiomed.com/news/articleView.html?idxno=8254

AUMC finds new target treatment for gastric cancer

A research team at Ajou University Medical Center (AUMC), along with researchers in Norway and the U.S., have found a new treatment target and targeted therapy for gastric cancer.

The team, led by Professors Hur Hoon and Han In-hye, confirmed that the "GAS6," a protein in the fibroblasts accumulated in the gastric cancer tumor, activates the cell membrane protein called "AXL" in the gastric cancer cell, improving metastasis and tumor formation capacity.

The researchers also confirmed in an animal study that when using an AXL inhibitor developed by Bergen Bio, a Norwegian biopharmaceutical company, it inhibited the metastasis and tumor formation of gastric cancer cells.

"This study suggests a new targeted treatment for gastric cancer by revealing the mechanism of regulating the tumor microenvironment," Hur said. "The team expects that the prognosis of gastric cancer patients will be improved with the results of future clinical trials."
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Nanoq
15.05.2020 kl 13:41 8226

God nyhet. Her er det fine muligheter for lukrative partnerskaper og kombinasjonsmedisin.
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
15.05.2020 kl 13:47 8191

Veldig bra Skarrenes!

Her er en liten oversikt over pågående studier for BergenBio som har kommet lengst.
https://adisinsight.springer.com/drugs/800022433#disabled
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Slettet bruker
15.05.2020 kl 13:54 8163

Ser ut som om vi slipper å tenkte på å selge aksjen, men heller leve på et godt utbytte i tiden fremover :)
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
15.05.2020 kl 14:29 7990

Ja
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare
Ærligtalt
15.05.2020 kl 15:51 7792

Skulle virkelig ønske jeg satt tungt lastet her... Høyt snitt på høyt volum, og det er forventningspress ikke bare de neste ukene, men månedene...

Jaja - man lærer vel så lenge man lever osv.

Edit: Sluttauksjonen blir grusom... 50 til uka
Redigert 21.01.2021 kl 00:01 Du må logge inn for å svare