Kan Bemcentinib klare å hemme Sars-CoV-2 i så stor grad at dette lindrer og forkorter sykdomsforløpet til de covid-19 syke?
Det er dette som nå er under uttesting i to studier i tre forskjellige land, og vi skal her ta en liten titt på det som taler for og imot et vellykket resultat. Siste del av dette innlegget mitt kan fortone seg som høylydt banning i kjerka, men det får så være.
Den første utfordringen for BGBIO gjelder det metodiske. Å få nok pasienter til å være med i studien i disse tider kan umulig bli et problem, men jeg tviler på om vi lykkes med å få en monogruppe som vil ta til takke med Bemcentinib alene da dette medikamentet bare er under utprøving, mens Remdesivir og steroidet Deksametason er den anerkjente standardbehandlingen med påstått effekt mot covid-19 i dag. Alvorlig syke pasienter vil naturligvis velge den mest anerkjente behandlingen. Derfor er jeg redd vi bare får to grupper som skal sammenliknes, det gjelder de som får Bemcentinib i sammen med standardbehandling og de som bare får standardbehandlingen. Det vil svekke noe av muligheten for å evaluere effekten av Bemcentinib som et selvstendig behandlingsalternativ.
Om vi overser de metodiske problemene, hva får oss til å tro at Bemcentinib kan bli en suksess?
Den gjengse oppfatningen i det globale forskermiljøet hevder at Sars-CoV-2 kommer inn i kroppens celler ved at dets S-glykoprotein kobler seg til en reseptor på kroppens celler som heter ACE2 (angiotensin-converting-enzym2), mens Bemcentinib fester seg til og blokkerer en helt annen port inn i cellene som heter AXL (en tyrosin-kinase reseptor). Heldigvis har en rekke forskere klart å påvise at også AXL porten er en sentral inngangsdør til cellekjernen for corona virus, i tillegg til noen mindre kjente porter. Maury, som for øvrig har et tett samarbeid med BGBIO, er en av disse forskerne og hun formulerer det slik: "Viruses must enter cells to replicate and my lab has previously shown that AXL is one of several cell surface receptors used by different enveloped viruses to enter cells." Hun sier også "the enveloped Coronavirus, SARS-CoV-2, which causes COVID-19, uses AXL to enter into some cells, and that bemcentinib profoundly inhibits virus entry into those cells". https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/uoih-uoi042920.php
Se også Stewart et al: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32577652/ og ikke minst Wang et al https://assets.researchsquare.com/files/rs-35387/v1/19eba655-a2f7-4a0f-a794-a04aad176a7a.pdf
Både Stewart og Wang har dessuten påvist at AXL porten er enda viktigere enn ACE2 porten ved covid-19. Wang et al sier det slik: "Although the role of ACE2 as a receptor for SARS-CoV-2 is clear, studies have shown that ACE2 expression across different human tissues is extremely low, especially in pulmonary and bronchial cells. Thus, other host receptors and/or co-receptors that promote the entry of SARS-CoV-2 into cells of the respiratory system might exist. In this study, we have identified tyrosine-protein kinase receptor UFO (AXL), specifically interacts with SARS-CoV-2 S on the host cell membrane. When overexpressed in cells that do not highly express either AXL or ACE2, AXL promotes virus entry as efficiently as ACE2. Strikingly, deleting AXL, but not ACE2, significantly reduces infection of pulmonary cells by the SARS-CoV-2 virus pseudotype. Soluble human recombinant AXL, but not ACE2, blocks SARS-CoV-2 virus pseudotype infection in pulmonary cells. Taken together, our findings suggest AXL may play an important role in promoting SARS-CoV-2 infection of the human respiratory system and is a potential target in future clinical intervention strategies."
BGBIO og Maury ser med dette for seg at Bemcentinib kan bli en stor suksess i behandlingen av covid-19 fordi dette medikamentet "målretter seg og binder seg til det intracellulære katalytiske kinasedomenet til AXL-reseptortyrosinkinase og hemmer dets aktivitet" og fordi AXL porten åpenbart ser ut til å være den mest sentrale inngangen for corona viruset til kroppens celler. BGBIO ser ut til å ha skutt gullfuglen. Bemcentinib er jo en suveren AXL reseptor hemmer!
"Since the outbreak of COVID-19, extensive effort has been devoted to developing drugs that target the human cell viral receptor ACE2. Unfortunately, the outcomes were not satisfying. (Wang et al). Det er det å blokkere AXL reseptoren som nå framstår som de covid-19 sykes store håp.
Da gjenstår det vel bare å kjøpe BGBIO aksjer med begge hendene så fort som mulig siden Bemcentinib kan hemme AXL reseptoren i stor grad?
Vent litt, vi må først se litt mer på hva denne forskningen på Sars-Cov-2/covid-19 har å si, og der i gården går det fort i svingene. La oss igjen vende oss til den ferske og utrolig grundige artikkelen til Wang et al.: "As AXL is overexpressed in numerous cancer types, it has already been pursued as a drug target. However, we note that most reported AXL inhibitors target its kinase domain and would thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection because the virus interacts with the extracellular Ig-like domains of AXL. Alternative approaches include targeting the AXL extracellular Ig-like domains and the region of the SARS-CoV-2 S protein that interacts with AXL. .... Based on our data, AXL is likely to bind the N-terminal region of SARS-CoV-2 S, unlike the binding of ACE2 to the RBD. Interestingly, a recent study identied a potent neutralizing human antibody that binds to the N-terminal domain of SARS-CoV-2 S. Although this antibody does not bind to the RBD or block its interaction with ACE2, its neutralizing activity was much higher than that of antibodies targeting the RBD. This report highlights the importance of the N-terminal domain of SARS-CoV-2 S during viral infection and may support the important role of AXL during infection of the human pulmonary and bronchial systems."
Dette er aldeles ikke bra, sett gjennom våre øyne.
Disse forskerne har jo påvist at "most reported AXL inhibitors target its kinase domain and would thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection" og det er jo nettopp dette som er virkemåten til Bemcentinib.
Altså: Som AXL hemmer vil Bemcentinib "thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection". Huff!
Vi skal allikevel ikke helt avskrive Bemcentinib for den har også en annen sterk antiviral effekt gjennom å forsterke effekten av interferon1. Dessuten, kanskje den har en effekt allikevel, selv om jeg ikke helt skjønner hvorfor den skulle ha det.
Selv om Bemcentinib ikke ser ut til å kunne stanse Sars-CoV-2 fordi den blokkerer feil inngang på AXL reseptoren, så angriper den så langt jeg kan skjønne helt riktig reseptor mht å bekjempe cancercellene. Det kan derfor se ut til at de har helt rett alle de som på BGBIO trådene som har hatt tro på Bemcentinib som et anticancer medikament og ikke som et anti Sars-CoV-2 medikament.