Klarer Bemcentinib å bestå testen?
Kan Bemcentinib klare å hemme Sars-CoV-2 i så stor grad at dette lindrer og forkorter sykdomsforløpet til de covid-19 syke?
Det er dette som nå er under uttesting i to studier i tre forskjellige land, og vi skal her ta en liten titt på det som taler for og imot et vellykket resultat. Siste del av dette innlegget mitt kan fortone seg som høylydt banning i kjerka, men det får så være.
Den første utfordringen for BGBIO gjelder det metodiske. Å få nok pasienter til å være med i studien i disse tider kan umulig bli et problem, men jeg tviler på om vi lykkes med å få en monogruppe som vil ta til takke med Bemcentinib alene da dette medikamentet bare er under utprøving, mens Remdesivir og steroidet Deksametason er den anerkjente standardbehandlingen med påstått effekt mot covid-19 i dag. Alvorlig syke pasienter vil naturligvis velge den mest anerkjente behandlingen. Derfor er jeg redd vi bare får to grupper som skal sammenliknes, det gjelder de som får Bemcentinib i sammen med standardbehandling og de som bare får standardbehandlingen. Det vil svekke noe av muligheten for å evaluere effekten av Bemcentinib som et selvstendig behandlingsalternativ.
Om vi overser de metodiske problemene, hva får oss til å tro at Bemcentinib kan bli en suksess?
Den gjengse oppfatningen i det globale forskermiljøet hevder at Sars-CoV-2 kommer inn i kroppens celler ved at dets S-glykoprotein kobler seg til en reseptor på kroppens celler som heter ACE2 (angiotensin-converting-enzym2), mens Bemcentinib fester seg til og blokkerer en helt annen port inn i cellene som heter AXL (en tyrosin-kinase reseptor). Heldigvis har en rekke forskere klart å påvise at også AXL porten er en sentral inngangsdør til cellekjernen for corona virus, i tillegg til noen mindre kjente porter. Maury, som for øvrig har et tett samarbeid med BGBIO, er en av disse forskerne og hun formulerer det slik: "Viruses must enter cells to replicate and my lab has previously shown that AXL is one of several cell surface receptors used by different enveloped viruses to enter cells." Hun sier også "the enveloped Coronavirus, SARS-CoV-2, which causes COVID-19, uses AXL to enter into some cells, and that bemcentinib profoundly inhibits virus entry into those cells". https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/uoih-uoi042920.php
Se også Stewart et al: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32577652/ og ikke minst Wang et al https://assets.researchsquare.com/files/rs-35387/v1/19eba655-a2f7-4a0f-a794-a04aad176a7a.pdf
Både Stewart og Wang har dessuten påvist at AXL porten er enda viktigere enn ACE2 porten ved covid-19. Wang et al sier det slik: "Although the role of ACE2 as a receptor for SARS-CoV-2 is clear, studies have shown that ACE2 expression across different human tissues is extremely low, especially in pulmonary and bronchial cells. Thus, other host receptors and/or co-receptors that promote the entry of SARS-CoV-2 into cells of the respiratory system might exist. In this study, we have identified tyrosine-protein kinase receptor UFO (AXL), specifically interacts with SARS-CoV-2 S on the host cell membrane. When overexpressed in cells that do not highly express either AXL or ACE2, AXL promotes virus entry as efficiently as ACE2. Strikingly, deleting AXL, but not ACE2, significantly reduces infection of pulmonary cells by the SARS-CoV-2 virus pseudotype. Soluble human recombinant AXL, but not ACE2, blocks SARS-CoV-2 virus pseudotype infection in pulmonary cells. Taken together, our findings suggest AXL may play an important role in promoting SARS-CoV-2 infection of the human respiratory system and is a potential target in future clinical intervention strategies."
BGBIO og Maury ser med dette for seg at Bemcentinib kan bli en stor suksess i behandlingen av covid-19 fordi dette medikamentet "målretter seg og binder seg til det intracellulære katalytiske kinasedomenet til AXL-reseptortyrosinkinase og hemmer dets aktivitet" og fordi AXL porten åpenbart ser ut til å være den mest sentrale inngangen for corona viruset til kroppens celler. BGBIO ser ut til å ha skutt gullfuglen. Bemcentinib er jo en suveren AXL reseptor hemmer!
"Since the outbreak of COVID-19, extensive effort has been devoted to developing drugs that target the human cell viral receptor ACE2. Unfortunately, the outcomes were not satisfying. (Wang et al). Det er det å blokkere AXL reseptoren som nå framstår som de covid-19 sykes store håp.
Da gjenstår det vel bare å kjøpe BGBIO aksjer med begge hendene så fort som mulig siden Bemcentinib kan hemme AXL reseptoren i stor grad?
Vent litt, vi må først se litt mer på hva denne forskningen på Sars-Cov-2/covid-19 har å si, og der i gården går det fort i svingene. La oss igjen vende oss til den ferske og utrolig grundige artikkelen til Wang et al.: "As AXL is overexpressed in numerous cancer types, it has already been pursued as a drug target. However, we note that most reported AXL inhibitors target its kinase domain and would thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection because the virus interacts with the extracellular Ig-like domains of AXL. Alternative approaches include targeting the AXL extracellular Ig-like domains and the region of the SARS-CoV-2 S protein that interacts with AXL. .... Based on our data, AXL is likely to bind the N-terminal region of SARS-CoV-2 S, unlike the binding of ACE2 to the RBD. Interestingly, a recent study identied a potent neutralizing human antibody that binds to the N-terminal domain of SARS-CoV-2 S. Although this antibody does not bind to the RBD or block its interaction with ACE2, its neutralizing activity was much higher than that of antibodies targeting the RBD. This report highlights the importance of the N-terminal domain of SARS-CoV-2 S during viral infection and may support the important role of AXL during infection of the human pulmonary and bronchial systems."
Dette er aldeles ikke bra, sett gjennom våre øyne.
Disse forskerne har jo påvist at "most reported AXL inhibitors target its kinase domain and would thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection" og det er jo nettopp dette som er virkemåten til Bemcentinib.
Altså: Som AXL hemmer vil Bemcentinib "thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection". Huff!
Vi skal allikevel ikke helt avskrive Bemcentinib for den har også en annen sterk antiviral effekt gjennom å forsterke effekten av interferon1. Dessuten, kanskje den har en effekt allikevel, selv om jeg ikke helt skjønner hvorfor den skulle ha det.
Selv om Bemcentinib ikke ser ut til å kunne stanse Sars-CoV-2 fordi den blokkerer feil inngang på AXL reseptoren, så angriper den så langt jeg kan skjønne helt riktig reseptor mht å bekjempe cancercellene. Det kan derfor se ut til at de har helt rett alle de som på BGBIO trådene som har hatt tro på Bemcentinib som et anticancer medikament og ikke som et anti Sars-CoV-2 medikament.
Det er dette som nå er under uttesting i to studier i tre forskjellige land, og vi skal her ta en liten titt på det som taler for og imot et vellykket resultat. Siste del av dette innlegget mitt kan fortone seg som høylydt banning i kjerka, men det får så være.
Den første utfordringen for BGBIO gjelder det metodiske. Å få nok pasienter til å være med i studien i disse tider kan umulig bli et problem, men jeg tviler på om vi lykkes med å få en monogruppe som vil ta til takke med Bemcentinib alene da dette medikamentet bare er under utprøving, mens Remdesivir og steroidet Deksametason er den anerkjente standardbehandlingen med påstått effekt mot covid-19 i dag. Alvorlig syke pasienter vil naturligvis velge den mest anerkjente behandlingen. Derfor er jeg redd vi bare får to grupper som skal sammenliknes, det gjelder de som får Bemcentinib i sammen med standardbehandling og de som bare får standardbehandlingen. Det vil svekke noe av muligheten for å evaluere effekten av Bemcentinib som et selvstendig behandlingsalternativ.
Om vi overser de metodiske problemene, hva får oss til å tro at Bemcentinib kan bli en suksess?
Den gjengse oppfatningen i det globale forskermiljøet hevder at Sars-CoV-2 kommer inn i kroppens celler ved at dets S-glykoprotein kobler seg til en reseptor på kroppens celler som heter ACE2 (angiotensin-converting-enzym2), mens Bemcentinib fester seg til og blokkerer en helt annen port inn i cellene som heter AXL (en tyrosin-kinase reseptor). Heldigvis har en rekke forskere klart å påvise at også AXL porten er en sentral inngangsdør til cellekjernen for corona virus, i tillegg til noen mindre kjente porter. Maury, som for øvrig har et tett samarbeid med BGBIO, er en av disse forskerne og hun formulerer det slik: "Viruses must enter cells to replicate and my lab has previously shown that AXL is one of several cell surface receptors used by different enveloped viruses to enter cells." Hun sier også "the enveloped Coronavirus, SARS-CoV-2, which causes COVID-19, uses AXL to enter into some cells, and that bemcentinib profoundly inhibits virus entry into those cells". https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/uoih-uoi042920.php
Se også Stewart et al: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32577652/ og ikke minst Wang et al https://assets.researchsquare.com/files/rs-35387/v1/19eba655-a2f7-4a0f-a794-a04aad176a7a.pdf
Både Stewart og Wang har dessuten påvist at AXL porten er enda viktigere enn ACE2 porten ved covid-19. Wang et al sier det slik: "Although the role of ACE2 as a receptor for SARS-CoV-2 is clear, studies have shown that ACE2 expression across different human tissues is extremely low, especially in pulmonary and bronchial cells. Thus, other host receptors and/or co-receptors that promote the entry of SARS-CoV-2 into cells of the respiratory system might exist. In this study, we have identified tyrosine-protein kinase receptor UFO (AXL), specifically interacts with SARS-CoV-2 S on the host cell membrane. When overexpressed in cells that do not highly express either AXL or ACE2, AXL promotes virus entry as efficiently as ACE2. Strikingly, deleting AXL, but not ACE2, significantly reduces infection of pulmonary cells by the SARS-CoV-2 virus pseudotype. Soluble human recombinant AXL, but not ACE2, blocks SARS-CoV-2 virus pseudotype infection in pulmonary cells. Taken together, our findings suggest AXL may play an important role in promoting SARS-CoV-2 infection of the human respiratory system and is a potential target in future clinical intervention strategies."
BGBIO og Maury ser med dette for seg at Bemcentinib kan bli en stor suksess i behandlingen av covid-19 fordi dette medikamentet "målretter seg og binder seg til det intracellulære katalytiske kinasedomenet til AXL-reseptortyrosinkinase og hemmer dets aktivitet" og fordi AXL porten åpenbart ser ut til å være den mest sentrale inngangen for corona viruset til kroppens celler. BGBIO ser ut til å ha skutt gullfuglen. Bemcentinib er jo en suveren AXL reseptor hemmer!
"Since the outbreak of COVID-19, extensive effort has been devoted to developing drugs that target the human cell viral receptor ACE2. Unfortunately, the outcomes were not satisfying. (Wang et al). Det er det å blokkere AXL reseptoren som nå framstår som de covid-19 sykes store håp.
Da gjenstår det vel bare å kjøpe BGBIO aksjer med begge hendene så fort som mulig siden Bemcentinib kan hemme AXL reseptoren i stor grad?
Vent litt, vi må først se litt mer på hva denne forskningen på Sars-Cov-2/covid-19 har å si, og der i gården går det fort i svingene. La oss igjen vende oss til den ferske og utrolig grundige artikkelen til Wang et al.: "As AXL is overexpressed in numerous cancer types, it has already been pursued as a drug target. However, we note that most reported AXL inhibitors target its kinase domain and would thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection because the virus interacts with the extracellular Ig-like domains of AXL. Alternative approaches include targeting the AXL extracellular Ig-like domains and the region of the SARS-CoV-2 S protein that interacts with AXL. .... Based on our data, AXL is likely to bind the N-terminal region of SARS-CoV-2 S, unlike the binding of ACE2 to the RBD. Interestingly, a recent study identied a potent neutralizing human antibody that binds to the N-terminal domain of SARS-CoV-2 S. Although this antibody does not bind to the RBD or block its interaction with ACE2, its neutralizing activity was much higher than that of antibodies targeting the RBD. This report highlights the importance of the N-terminal domain of SARS-CoV-2 S during viral infection and may support the important role of AXL during infection of the human pulmonary and bronchial systems."
Dette er aldeles ikke bra, sett gjennom våre øyne.
Disse forskerne har jo påvist at "most reported AXL inhibitors target its kinase domain and would thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection" og det er jo nettopp dette som er virkemåten til Bemcentinib.
Altså: Som AXL hemmer vil Bemcentinib "thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection". Huff!
Vi skal allikevel ikke helt avskrive Bemcentinib for den har også en annen sterk antiviral effekt gjennom å forsterke effekten av interferon1. Dessuten, kanskje den har en effekt allikevel, selv om jeg ikke helt skjønner hvorfor den skulle ha det.
Selv om Bemcentinib ikke ser ut til å kunne stanse Sars-CoV-2 fordi den blokkerer feil inngang på AXL reseptoren, så angriper den så langt jeg kan skjønne helt riktig reseptor mht å bekjempe cancercellene. Det kan derfor se ut til at de har helt rett alle de som på BGBIO trådene som har hatt tro på Bemcentinib som et anticancer medikament og ikke som et anti Sars-CoV-2 medikament.
Redigert 21.01.2021 kl 09:13
Du må logge inn for å svare
Move Along
29.10.2020 kl 02:09
4534
Veldig enig. Kursnedgangen den siste uken strider igrunn mot tyngdekraftsloven. La oss ikke glemme at den siste uken ble innledet med rykende fersk analysedekning fra Carnegie med kjøpsanbefaling på kr 55.- Aksjen skjøt fort fart med en 10% økning opp til kr 32. Men så, samme dag, inntraff den store bølgen med nedsalg som vi alle har forventet, og som har truffet samtlige verdensbørsene. De store investeringsfondene har redusert eksponeringen og først og fremst i «vekst» og «grønne» aksjer og søkt tilflukt i «trygge havner», coca-cola, usd treasuries og obligasjoner etc. Med god hjelp av Voleon Capital som har økt sin short posisjon med 10% den siste uken, ble BGBIO dratt ned i dragsuget. Denne utviklingen er «knee jerk» og helt ukritisk til den enkelte aksjen man så selger seg ut av. Som sådan er nedgangen i BGBIO kursen denne uken helt fraværende annen logikk enn at verdensbørsene er under generell innstramning, og jeg tror den indre tyngdekraften i BGBIO vil fort trekke denne aksjen opp igjen basert på BerGenBio’s faktiske fremgang på flere områder, ikke minst kreftstudiene men for all del innenfor
Covid-19 behandling. Hele analysen er vedvarende svært lovende. Om andre her inne prøver iherdig å snakke ned denne aksjen kan jeg ikke helt forstå motivasjonen bak, men en ting er helt klart i mitt hode: inngangsprisen kommer aldri til å bli lavere enn den er nå.
Covid-19 behandling. Hele analysen er vedvarende svært lovende. Om andre her inne prøver iherdig å snakke ned denne aksjen kan jeg ikke helt forstå motivasjonen bak, men en ting er helt klart i mitt hode: inngangsprisen kommer aldri til å bli lavere enn den er nå.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Er denne kjent for deg?
Table S2. Binding interactions with Mpro binding site for top 10 ranked drugs. ID Drug Interacting Residues H-Bond CHEMBL7835 Bemcitinib
https://www.researchgate.net/publication/344066952_Computational_screening_of_repurposed_drugs_and_natural_products_against_SARS-Cov-2_main_protease_Mpro_as_potential_COVID-19_therapies
Table S2. Binding interactions with Mpro binding site for top 10 ranked drugs. ID Drug Interacting Residues H-Bond CHEMBL7835 Bemcitinib
https://www.researchgate.net/publication/344066952_Computational_screening_of_repurposed_drugs_and_natural_products_against_SARS-Cov-2_main_protease_Mpro_as_potential_COVID-19_therapies
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
29.10.2020 kl 01:42
4562
Jeg har kjøpt mer, og kommer til å fortsette å kjøpe. Har snittet ned litt, men fikk ikke like god deal som Mohn i dag. Tror snittet ble rundt 26.40 i dag.
Samtidig er det trist at folk blir lurt til å selge basert på informasjon som ikke har rot i virkelighet. Når det er sagt, så er mye av nedgangen også relatert til at større fond antagelig har lempet ut BGBIO i lengre tid enn mange har fått med seg. De fondene sitter med indikatorer som småinvestorene ikke har tilgang til, og får ofte forvarsel før børsene kræsjer. Det første de gjør da er å lette seg for aksjer i selskap uten inntjening.
Samtidig er det trist at folk blir lurt til å selge basert på informasjon som ikke har rot i virkelighet. Når det er sagt, så er mye av nedgangen også relatert til at større fond antagelig har lempet ut BGBIO i lengre tid enn mange har fått med seg. De fondene sitter med indikatorer som småinvestorene ikke har tilgang til, og får ofte forvarsel før børsene kræsjer. Det første de gjør da er å lette seg for aksjer i selskap uten inntjening.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Move Along
29.10.2020 kl 01:34
4580
Ufattelig, men sant! Det eneste svaret som gjelder for de av oss som tror på BGBIO får vi enten snart eller på litt lenger sikt, men vi følger hele tiden med på nyhetsbildet og på utviklingen innenfor forskningen - og det er ikke lett. De som lever av å ernære seg på andre investorers usikkerhet, og som tyr til løgn og all mulig stygskap for å forsterke denne usikkerheten, fordi de ønsker seg et lavere inngangskurs eller fordi de shorter eller jobber for større shortere, har jeg NULL respekt for! Hva kalles det i allmennsspråket? Parasitter? Hvem liker parasitter??
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
29.10.2020 kl 01:30
4581
"Abstract
COVID-19 is an infectious disease caused by SARS-CoV-2, which enters host cells via the cell surface proteins ACE2 and TMPRSS2. Using normal and malignant models and tissues from the aerodigestive and respiratory tracts, we investigated the expression and regulation of ACE2 and TMPRSS2. We find that ACE2 expression is restricted to a select population of highly epithelial cells and is repressed by ZEB1, in concert with ZEB1’s established role in promoting epithelial to mesenchymal transition (EMT). Notably, infection of lung cancer cells with SARS-CoV-2 induces metabolic and transcriptional changes consistent with EMT, including upregulation of ZEB1 and AXL, thereby downregulating ACE2 post-infection. This suggests a novel model of SARS-CoV-2 pathogenesis in which infected cells shift toward an increasingly mesenchymal state and lose ACE2 expression, along with its acute respiratory distress syndrome-protective effect, in a ZEB1-dependent manner. AXL-inhibition and ZEB1-reduction, as with bemcentinib, offers a potential strategy to reverse this effect."
RESEARCH HIGHLIGHTS
ACE2 and TMPRSS2 are highly expressed in a small number of cells in the respiratory tract, particularly tuft cells (epithelial cells in the respiratory tract characterised by POU2F3 expression). Cells expressing ACE2 are positively correlated with GLUL expression, which encodes glutamine synthetase, thus priming the cells for rapid replication.
Tumour cell lines can be used more widely in SARS-CoV2 research. In both NSCLC and TCGA tumour samples, ACE2 expression correlates with higher levels of epithelial proteins (E-cadherin, RAB25a and beta-catenin) compared to mesenchymal proteins (such as ZEB1). Computational investigations suggest direct involvement of ZEB1 on ACE2 expression via putative ZEB1 binding sites in the ACE2 promoter.
NSCLC cell lines (A549 and Calu-3) infected with SARS-CoV2 undergo an EMT-like transcriptional change, characterised by upregulation of ZEB1 and AXL, and downregulation of EPCAM, GLUL and ACE2.
SUMMARY
This study observes that in aerodigestive and respiratory cancer cell lines and tumour specimens, that ACE2 expression is positively correlated with the epithelial phenotype and upon mesenchymal transition of these cells, ACE2 is downregulated. Expectedly, ZEB1, a mesenchymal marker, is upregulated and computational analysis suggests ZEB1 directly represses ACE2 expression by binding to its promoter.
SARS-CoV2 infection of NSCLC cell lines (A549 and Calu-3) resulted in upregulation of ZEB1 and AXL and downregulation of EPCAM, GLUL and ACE2, indicating an EMT-like transcriptional change occurs. The authors suggest that the loss of ACE2 may increase the risk of acute respiratory distress syndrome in COVID-19 patients and that therapeutics targeting ZEB1 or AXL inhibition may be of benefit.
IMPACT
FOR SARS-COV2/COVID19 RESEARCH EFFORTS
Clinical symptoms and pathogenesis of SARS-Cov2/COVID19
This paper highlights a novel pathogenesis mechanism of SARS-CoV2 infection. Once SARS-CoV2 has infected epithelial cells expressing ACE2 and TMPRSS2 in the aerodigestive or respiratory tract, the infected cells undergo an EMT-like transcriptional change, characterised by high ZEB1 and AXL expression and decreased ACE2 expression, which may increase the risk of Acute Respiratory Distress Syndrome in COVID-19 patients.
https://www.immunology.ox.ac.uk/covid-19/covid-19-immunology-literature-reviews/sars-cov-2-infection-induces-emt-like-molecular-changes-including-zeb1-mediated-repression-of-the-viral-receptor-ace2-in-lung-cancer-models
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.28.122291v1
COVID-19 is an infectious disease caused by SARS-CoV-2, which enters host cells via the cell surface proteins ACE2 and TMPRSS2. Using normal and malignant models and tissues from the aerodigestive and respiratory tracts, we investigated the expression and regulation of ACE2 and TMPRSS2. We find that ACE2 expression is restricted to a select population of highly epithelial cells and is repressed by ZEB1, in concert with ZEB1’s established role in promoting epithelial to mesenchymal transition (EMT). Notably, infection of lung cancer cells with SARS-CoV-2 induces metabolic and transcriptional changes consistent with EMT, including upregulation of ZEB1 and AXL, thereby downregulating ACE2 post-infection. This suggests a novel model of SARS-CoV-2 pathogenesis in which infected cells shift toward an increasingly mesenchymal state and lose ACE2 expression, along with its acute respiratory distress syndrome-protective effect, in a ZEB1-dependent manner. AXL-inhibition and ZEB1-reduction, as with bemcentinib, offers a potential strategy to reverse this effect."
RESEARCH HIGHLIGHTS
ACE2 and TMPRSS2 are highly expressed in a small number of cells in the respiratory tract, particularly tuft cells (epithelial cells in the respiratory tract characterised by POU2F3 expression). Cells expressing ACE2 are positively correlated with GLUL expression, which encodes glutamine synthetase, thus priming the cells for rapid replication.
Tumour cell lines can be used more widely in SARS-CoV2 research. In both NSCLC and TCGA tumour samples, ACE2 expression correlates with higher levels of epithelial proteins (E-cadherin, RAB25a and beta-catenin) compared to mesenchymal proteins (such as ZEB1). Computational investigations suggest direct involvement of ZEB1 on ACE2 expression via putative ZEB1 binding sites in the ACE2 promoter.
NSCLC cell lines (A549 and Calu-3) infected with SARS-CoV2 undergo an EMT-like transcriptional change, characterised by upregulation of ZEB1 and AXL, and downregulation of EPCAM, GLUL and ACE2.
SUMMARY
This study observes that in aerodigestive and respiratory cancer cell lines and tumour specimens, that ACE2 expression is positively correlated with the epithelial phenotype and upon mesenchymal transition of these cells, ACE2 is downregulated. Expectedly, ZEB1, a mesenchymal marker, is upregulated and computational analysis suggests ZEB1 directly represses ACE2 expression by binding to its promoter.
SARS-CoV2 infection of NSCLC cell lines (A549 and Calu-3) resulted in upregulation of ZEB1 and AXL and downregulation of EPCAM, GLUL and ACE2, indicating an EMT-like transcriptional change occurs. The authors suggest that the loss of ACE2 may increase the risk of acute respiratory distress syndrome in COVID-19 patients and that therapeutics targeting ZEB1 or AXL inhibition may be of benefit.
IMPACT
FOR SARS-COV2/COVID19 RESEARCH EFFORTS
Clinical symptoms and pathogenesis of SARS-Cov2/COVID19
This paper highlights a novel pathogenesis mechanism of SARS-CoV2 infection. Once SARS-CoV2 has infected epithelial cells expressing ACE2 and TMPRSS2 in the aerodigestive or respiratory tract, the infected cells undergo an EMT-like transcriptional change, characterised by high ZEB1 and AXL expression and decreased ACE2 expression, which may increase the risk of Acute Respiratory Distress Syndrome in COVID-19 patients.
https://www.immunology.ox.ac.uk/covid-19/covid-19-immunology-literature-reviews/sars-cov-2-infection-induces-emt-like-molecular-changes-including-zeb1-mediated-repression-of-the-viral-receptor-ace2-in-lung-cancer-models
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.28.122291v1
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
29.10.2020 kl 01:19
4586
Her er bilde som viser hvor stor effekt bemcentinib hadde på SARS-CoV-2:
https://ibb.co/vDJ1R6v
Det bildet passer vel ikke helt med Mr Wangs feberfantasier om at kun extracellular hemming av Axl reduserer viral load?
https://ibb.co/vDJ1R6v
Det bildet passer vel ikke helt med Mr Wangs feberfantasier om at kun extracellular hemming av Axl reduserer viral load?
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Er nok en av de som har solgt og så ikke at han fikk Mohn rett i fleisen, angrer og kjører nå på for å komme billigere inn, slike personer bryr seg ikke noe om de påfører andre tap, det går jo begge veier, om man er inne og lurer andre inn på falsk grunnlag.
Noen går over lik, noen setter pris på info og god dialog.
Noen går over lik, noen setter pris på info og god dialog.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
29.10.2020 kl 01:16
4559
Bemcentinib is a clinical-stage, oral, selective small molecule AXL kinase inhibitor with well documented anti-viral effects in several systems. Bemcentinib is reported to block dengue, Ebola and Zika virus infections in several cell types including epithelial, fibroblast, endothelial, neuronal and myeloid cell types in in vitro cell culture and organoid systems. Bemcentinib treatment is associated with increased IFN signalling and reduced viral replication (Dowall 2016, Meertens 2017, Strange 2019).
During the 2013/2014 Ebola virus (EBOV) outbreak, bemcentinib was 1 of 60 compounds evaluated by Public Health England as an experimental therapy for EBOV, using its Biosafety Containment Level 4 facilities at Porton Down. Bemcentinib 200 mg/kg/day starting 6 hours post viral challenge protected 1/6 EBOV infected guinea pigs from weight loss and early mortality in an 18-day in vivo mortality study (Dowall 2016), compared with 1/6 untreated animals surviving to Day 18 but exhibiting weight loss during the observation period. The authors concluded that bemcentinib may have had some protective effect in this model.
2.1 Preliminary Efficacy Data vs with SARS-CoV-2 In vitro
Professor Wendy Maury, University of Iowa, conducted a preliminary analysis of the anti-viral effects of bemcentinib on SARS-CoV-2 in a Vero E6 cell line. As shown in Figure 1, bemcentinib incubation starting 1 hour prior to virus inoculation potently inhibited SARS-CoV-2 infection of Vero E6 cells in a dose-dependent manner. Other studies using vesicular stomatitis virus pseudotyped with SARS-CoV spike protein and a mouse betacoronavirus (mouse hepatitis virus [MHV]) showed that bemcentinib may both inhibit uptake and activate the IFN-mediated antiviral gene, ISG15, to control viral infection. SARS-CoV-2 cell tropism is likely to include PS dependent viral uptake and may target critical immune cell populations (eg, macrophages, dendritic cells) that produce IFN and mobilize anti-viral immunity. Importantly, delayed IFN signalling is characteristic of pathogenic human betacoronaviruses and correlates with disease severity in animal models, suggesting that early intervention with IFN-activating treatment may provide therapeutic benefit (Channappanavar 2016). Thus, AXL targeting is expected to attenuate SARS-CoV-2 pathogenesis both by limiting viral uptake and promoting innate anti-viral immunity. CONFIDENTIAL ACCORD-2-002 - Sub protocol for Bemcentinib (Amendment 02)
Final Version 2, 24 April 2020 14
Figure 1 Bemcentinib Potently Inhibits Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection of Vero E6 Cells
Vero E6 cells (60,000) in a 48-well format were incubated (1 hour) with bemcentinib prior to addition of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (MOI 0.0005). Cells were lysed at 24 hours and viral load was analysed by quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) for spike protein gene expression as normalized to the housekeeping gene Cyclophilin. W.Maury et al., unpublished results
Importantly, recent data that differentiate SARS-CoV-2 from severe acute respiratory syndrome (SARS) have emerged that support the hypothesis that AXL may have a more dominant role in SARS-CoV-2 infection, and therefore that bemcentinib may have specifically a more important role to play in inhibiting this viral infection:
• • SARS-CoV-2 has similar replication kinetics to SARS-CoV, but demonstrates differential sensitivity to type I interferon treatment (One of 2 mechanisms of action of Bemcentinib through AXL inhibition) (Lokugamage 2020).
• • Structural analysis of the spike (S) protein of SARS-CoV-2 showed that its S protein has weaker binding to the angiotensin converting enzyme (ACE)2 receptor on human cells compared with strong affinity of human SARS coronavirus (Dong 2020) – supporting the large magnitude effect we have observed for inhibition of viral replication using clinically appropriate doses of bemcentinib in ACE2 receptor +ve cells.
During the 2013/2014 Ebola virus (EBOV) outbreak, bemcentinib was 1 of 60 compounds evaluated by Public Health England as an experimental therapy for EBOV, using its Biosafety Containment Level 4 facilities at Porton Down. Bemcentinib 200 mg/kg/day starting 6 hours post viral challenge protected 1/6 EBOV infected guinea pigs from weight loss and early mortality in an 18-day in vivo mortality study (Dowall 2016), compared with 1/6 untreated animals surviving to Day 18 but exhibiting weight loss during the observation period. The authors concluded that bemcentinib may have had some protective effect in this model.
2.1 Preliminary Efficacy Data vs with SARS-CoV-2 In vitro
Professor Wendy Maury, University of Iowa, conducted a preliminary analysis of the anti-viral effects of bemcentinib on SARS-CoV-2 in a Vero E6 cell line. As shown in Figure 1, bemcentinib incubation starting 1 hour prior to virus inoculation potently inhibited SARS-CoV-2 infection of Vero E6 cells in a dose-dependent manner. Other studies using vesicular stomatitis virus pseudotyped with SARS-CoV spike protein and a mouse betacoronavirus (mouse hepatitis virus [MHV]) showed that bemcentinib may both inhibit uptake and activate the IFN-mediated antiviral gene, ISG15, to control viral infection. SARS-CoV-2 cell tropism is likely to include PS dependent viral uptake and may target critical immune cell populations (eg, macrophages, dendritic cells) that produce IFN and mobilize anti-viral immunity. Importantly, delayed IFN signalling is characteristic of pathogenic human betacoronaviruses and correlates with disease severity in animal models, suggesting that early intervention with IFN-activating treatment may provide therapeutic benefit (Channappanavar 2016). Thus, AXL targeting is expected to attenuate SARS-CoV-2 pathogenesis both by limiting viral uptake and promoting innate anti-viral immunity. CONFIDENTIAL ACCORD-2-002 - Sub protocol for Bemcentinib (Amendment 02)
Final Version 2, 24 April 2020 14
Figure 1 Bemcentinib Potently Inhibits Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection of Vero E6 Cells
Vero E6 cells (60,000) in a 48-well format were incubated (1 hour) with bemcentinib prior to addition of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) (MOI 0.0005). Cells were lysed at 24 hours and viral load was analysed by quantitative reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) for spike protein gene expression as normalized to the housekeeping gene Cyclophilin. W.Maury et al., unpublished results
Importantly, recent data that differentiate SARS-CoV-2 from severe acute respiratory syndrome (SARS) have emerged that support the hypothesis that AXL may have a more dominant role in SARS-CoV-2 infection, and therefore that bemcentinib may have specifically a more important role to play in inhibiting this viral infection:
• • SARS-CoV-2 has similar replication kinetics to SARS-CoV, but demonstrates differential sensitivity to type I interferon treatment (One of 2 mechanisms of action of Bemcentinib through AXL inhibition) (Lokugamage 2020).
• • Structural analysis of the spike (S) protein of SARS-CoV-2 showed that its S protein has weaker binding to the angiotensin converting enzyme (ACE)2 receptor on human cells compared with strong affinity of human SARS coronavirus (Dong 2020) – supporting the large magnitude effect we have observed for inhibition of viral replication using clinically appropriate doses of bemcentinib in ACE2 receptor +ve cells.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
29.10.2020 kl 01:16
4546
Veldig bra Kursiv!
"2.0 BACKGROUND/RATIONALE IN SUPPORT OF BEMCENTINIB FOR COVID-19
Nonclinical in vitro and in vivo data suggest that bemcentinib might be useful for the treatment of early SARS-CoV-2 infection for which no medical countermeasures are currently approved, and support testing the efficacy of bemcentinib treatment among hospitalised adults with COVID-19.
The AXL receptor tyrosine kinase promotes the infection of a wide range of enveloped viruses including pox-, retro-, flavi-, arena-, filo-, and alpha-viruses (Shimojima 2006, Brindley 2011, Meertens 2012, Dowall 2016, Meertens 2017). AXL increases viral infection through two mechanisms: 1) enhanced viral entry through “apoptotic mimicry”; and 2) suppression of anti-viral type I IFN responses.
The AXL receptor and related receptors (Tyro3 and MerTK, collectively TAM) are important for the clearance of apoptotic cells (efferocytosis) by macrophages (Lemke 2019). Enveloped viruses co-opt this mechanism to expand tropism and enhance viral entry. GAS6, the AXL ligand, binds PS exposed on the surface of the viral envelope, tethering the viral particle to the AXL receptor and promoting uptake by phagocytosis. This mechanism of viral entry, based on PS exposure, is common to most enveloped viruses and is termed viral “apoptotic mimicry” (Mercer 2008, Bhattacharyya 2013).
Binding of the viral particle to GAS6-AXL potently activates signal transduction through its tyrosine kinase domain to suppress type I IFN signalling and facilitate viral replication (Bhattacharyya 2013, Meertens 2017). AXL expression is induced by inflammation and serves as an innate immune checkpoint. AXL signalling suppresses viral-induced IFN responses via suppressor of cytokine signalling (SOCS)1/3, leading to increased viral replication in infected cells and decreased anti-viral defences of neighbouring cells (Huang 2015, Chen 2018, Strange 2019). Consequently, Axl-null mice are resistant to Zika pathogenesis likely due to a combination of reduced virus entry and enhanced IFN responses (Hastings 2019), indicating a potential role for AXL inhibitors as therapeutics during viral infection.
Therapeutic AXL receptor inhibition ameliorated pulmonary pathology resulting from primary viral infection in experimental models, indicating an important role for AXL within the lung (Shibata 2014). During primary respiratory syncytial virus (RSV) infection, AXL inhibition increased the number of IFNg–producing T cells and natural killer (NK) cells, suppressed RSV replication and whole lung levels of interleukin (IL)-4 and IL-13. Also, the lethal effect of intrapulmonary H1N1 infection inflammation was reduced by AXL inhibition. AXL inhibition in infected mice increased the number of IFN-b–producing macrophages and dendritic cells and suppressed neutrophil infiltration. CONFIDENTIAL ACCORD-2-002 - Sub protocol for Bemcentinib (Amendment 02)
Final Version 2, 24 April 2020 13"
"2.0 BACKGROUND/RATIONALE IN SUPPORT OF BEMCENTINIB FOR COVID-19
Nonclinical in vitro and in vivo data suggest that bemcentinib might be useful for the treatment of early SARS-CoV-2 infection for which no medical countermeasures are currently approved, and support testing the efficacy of bemcentinib treatment among hospitalised adults with COVID-19.
The AXL receptor tyrosine kinase promotes the infection of a wide range of enveloped viruses including pox-, retro-, flavi-, arena-, filo-, and alpha-viruses (Shimojima 2006, Brindley 2011, Meertens 2012, Dowall 2016, Meertens 2017). AXL increases viral infection through two mechanisms: 1) enhanced viral entry through “apoptotic mimicry”; and 2) suppression of anti-viral type I IFN responses.
The AXL receptor and related receptors (Tyro3 and MerTK, collectively TAM) are important for the clearance of apoptotic cells (efferocytosis) by macrophages (Lemke 2019). Enveloped viruses co-opt this mechanism to expand tropism and enhance viral entry. GAS6, the AXL ligand, binds PS exposed on the surface of the viral envelope, tethering the viral particle to the AXL receptor and promoting uptake by phagocytosis. This mechanism of viral entry, based on PS exposure, is common to most enveloped viruses and is termed viral “apoptotic mimicry” (Mercer 2008, Bhattacharyya 2013).
Binding of the viral particle to GAS6-AXL potently activates signal transduction through its tyrosine kinase domain to suppress type I IFN signalling and facilitate viral replication (Bhattacharyya 2013, Meertens 2017). AXL expression is induced by inflammation and serves as an innate immune checkpoint. AXL signalling suppresses viral-induced IFN responses via suppressor of cytokine signalling (SOCS)1/3, leading to increased viral replication in infected cells and decreased anti-viral defences of neighbouring cells (Huang 2015, Chen 2018, Strange 2019). Consequently, Axl-null mice are resistant to Zika pathogenesis likely due to a combination of reduced virus entry and enhanced IFN responses (Hastings 2019), indicating a potential role for AXL inhibitors as therapeutics during viral infection.
Therapeutic AXL receptor inhibition ameliorated pulmonary pathology resulting from primary viral infection in experimental models, indicating an important role for AXL within the lung (Shibata 2014). During primary respiratory syncytial virus (RSV) infection, AXL inhibition increased the number of IFNg–producing T cells and natural killer (NK) cells, suppressed RSV replication and whole lung levels of interleukin (IL)-4 and IL-13. Also, the lethal effect of intrapulmonary H1N1 infection inflammation was reduced by AXL inhibition. AXL inhibition in infected mice increased the number of IFN-b–producing macrophages and dendritic cells and suppressed neutrophil infiltration. CONFIDENTIAL ACCORD-2-002 - Sub protocol for Bemcentinib (Amendment 02)
Final Version 2, 24 April 2020 13"
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Move Along
29.10.2020 kl 01:11
4549
Helt enig med deg Bulldog! Når Bliss anvender ikke troverdige kilder for å så tvil om bemcentinib’s antatte virkning mot Covid-19 så gjør han det enten bevisst, eller så gjør han det ubevisst. Uansett bør han være langt mer forsiktig med kvalitetsikring av kildene før han, på feilaktig grunnlag, er (med)skyldig i å påføre andre økonomisk tap. Det er hele mitt poeng. Og det at «Wang et al.» ikke er troverdige kilder som man kan trekke noen som helst vitenskapelige konklusjoner ut av, slik Bliss åpenbart gjør. For meg ser det ut som om dette nå passer inn i et mønster når det gjelder Bliss sin fremgangsmåte. Og det er farlig, for han er smart! Han er jo på «vår» side!
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Bulldog
29.10.2020 kl 00:55
4572
Problemet er ikke Wang men at BLISS bruker artikkelen for først å si at den veldig BRA for BergenBio og deretter åpner denne tråden for å fortelle at artikkelen er veldig DÅRLIG for BergenBio.
Vang er ikke problemmet - Bliss er problemet. Han er regelrett tatt med buksa nede..
Bliss sin link 18/10 https://assets.researchsquare.com/files/rs-35387/v1/19eba655-a2f7-4a0f-a794-a04aad176a7a.pdf
Bliss sin link 28/10 https://assets.researchsquare.com/files/rs-35387/v1/19eba655-a2f7-4a0f-a794-a04aad176a7a.pdf
Bliss sin konklusjon 18/10: Alt dette lover godt for de pågående studiene av Bemcentinib i bekjempelsen av covid-19.
Bliss sin konklusjon 28/10: Altså: Som AXL hemmer vil Bemcentinib "thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection". Huff!
HVOR ER TROVERDIGHETEN?
Vang er ikke problemmet - Bliss er problemet. Han er regelrett tatt med buksa nede..
Bliss sin link 18/10 https://assets.researchsquare.com/files/rs-35387/v1/19eba655-a2f7-4a0f-a794-a04aad176a7a.pdf
Bliss sin link 28/10 https://assets.researchsquare.com/files/rs-35387/v1/19eba655-a2f7-4a0f-a794-a04aad176a7a.pdf
Bliss sin konklusjon 18/10: Alt dette lover godt for de pågående studiene av Bemcentinib i bekjempelsen av covid-19.
Bliss sin konklusjon 28/10: Altså: Som AXL hemmer vil Bemcentinib "thus not have eficacy against SARS-CoV-2 infection". Huff!
HVOR ER TROVERDIGHETEN?
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Lurer på om jeg skal skrive en hypotese om at Bemcentinib skaper kreft og ikke kurerer den, så får enkelte synsere og selv erklærte eksperter sende mail til ledelsen og spør om de er klar over min forskning og rapporten som er kommet ut.
God helg.
God helg.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Move Along
29.10.2020 kl 00:37
4487
Bare GLEM «Wang er al.» Det er ikke en kvalitetssikret eller troverdig kilde. Det er det de kaller «smoke and mirror» vitenskap. De bare repeterer det som allerede er vitenskapelig kjent/bevist bl.a av Dr. Wendy Maury og hennes team på University of Iowa, for å fremstå som troverdig, men «utdyper» forskningen på dårlig skjult vitenskapelig vis til å bety noe mer som IKKE er vitenskapelig bevist. I dette tilfellet ved å indikere at bemcentinib ikke angriper riktig inngangsportal. Mest sannsynlig bestillingsverk for en annen medikament som har effekt på denne andre «inngangsportalen» eller (hvem vet, Voleon Capital? etter å ha følgt med nøye og lenge her er jeg helt overbevist om at det er flere av de mest aktive «baiserene» her på BGBIO forumet som er direkte betalt av Voleon for å snakke ned aksjen så Voleon kan tjene mest mulig penger på «usikre» investorer). Uannsett, er det slik at ResearchSquare og «Wang et al.» ikke er peer reviewed, det er folk som den ene uken uttaler seg som eksperter på mikrobiologi og den neste som eksperter på virologi, og i neste artikkel eksperter på et helt annet felt. Wang Shuai (ikke en gang «Dr.»
Wang?) kan umulig være spesialist på alle disse områdene han utgir «vitenskapelige» artikler om. Be aware of fake news! Ikke tro på alt som skrives og siteres her. Følg med på hvem som skriver og gjør deg en egen tanke om hva de skriver og ikke minst hvorfor. Hvorfor, eksempelvis, ønsker både Bliss og Bulldog nå å gi «Wang et al.» og «ResearchSquare» kredibilitet som en troverdig kilde...? Det er helt åpenbart ikke troverdige kilder. Men hva ønsker de å oppnå med å dele konklusjonene fra disse såkalte kildene? Ja, at bemcentinib er på villspro når det gjelder medikament mot covid-19! Men, «vi er på samme siden folken», «vi beholder troen på kreft-studiene (for nå)» og kanskje når vi er nedi kurs kr 15 vil vi også kjøpe BGBIO «med
begge nevene» basert på kreft-studiene alene. Ikke hør på disse folkene! De jobber iherdig med å så tvil og senke denne aksjen, og det er ingen grenser for hvilke virkemidler de vil benytte seg av i så måte, inkl. å spre fake news og vitenskap baser på ikke troverdige kilder.
Wang?) kan umulig være spesialist på alle disse områdene han utgir «vitenskapelige» artikler om. Be aware of fake news! Ikke tro på alt som skrives og siteres her. Følg med på hvem som skriver og gjør deg en egen tanke om hva de skriver og ikke minst hvorfor. Hvorfor, eksempelvis, ønsker både Bliss og Bulldog nå å gi «Wang et al.» og «ResearchSquare» kredibilitet som en troverdig kilde...? Det er helt åpenbart ikke troverdige kilder. Men hva ønsker de å oppnå med å dele konklusjonene fra disse såkalte kildene? Ja, at bemcentinib er på villspro når det gjelder medikament mot covid-19! Men, «vi er på samme siden folken», «vi beholder troen på kreft-studiene (for nå)» og kanskje når vi er nedi kurs kr 15 vil vi også kjøpe BGBIO «med
begge nevene» basert på kreft-studiene alene. Ikke hør på disse folkene! De jobber iherdig med å så tvil og senke denne aksjen, og det er ingen grenser for hvilke virkemidler de vil benytte seg av i så måte, inkl. å spre fake news og vitenskap baser på ikke troverdige kilder.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
29.10.2020 kl 00:30
4487
Kursiv skrevInnlegget er slettet
Sånn tolker også jeg artikkelen til Wang. Det er en annen side her også. Bemcentinib reverserer også ZEB1 og EMT som er viktig for virus penetrering av celler.
Her er noen sitat fra Wang studien.
"AXL is required for SARS-CoV-2 entry into human pulmonary epithelial cells
To evaluate the significance of AXL in SARS-CoV-2 infection of pulmonary epithelial cells, we knocked down ACE2, AXL, LDLR, and EGFR (Extended Data Fig. 4) in H1299 and A549 cells by transfecting corresponding siRNAs and then infected the cells with the SARS-CoV-2 virus pseudotype (Figs. 5a, b). Downregulation of AXL, but not ACE2, LDLR or EGFR, drastically reduced SARS-CoV-2 virus pseudotype infection of H1299 and A549 cells at 24 h post-infection (Figs. 5a-d), indicating that AXL is required for SARS-CoV-2 entry into these cells. Next, we established H1299 AXL-KO or ACE2-KO cells using the CRISPR-Cas9 system (Fig. 5e). Knocking out AXL but not ACE2 completely prevented viral infection in H1299 cells (Figs. 5f, g), indicating that AXL is required for SARS-CoV-2 entry into pulmonary and bronchial epithelial cells."
"As AXL is overexpressed in numerous cancer types, it has already been pursued as a drug target. However, we note that most reported AXL inhibitors target its kinase domain and would thus not have efficacy against SARS-CoV-2 infection because the virus interacts with the extracellular Ig-like domains of AXL (Figs. 4 g-i). Alternative approaches include targeting the AXL extracellular Ig-like domains and the region of the SARS-CoV-2 S protein that interacts with AXL. Clinical grade human recombinant soluble AXL may be used to block viral infection (Figs. 6 c-g). Based on our data, AXL is likely to bind the N-terminal region of SARS-CoV-2 S, unlike the binding of ACE2 to the RBD (Extended Data Fig. 3). "
Det siste avsnittet er hypoteser. Hypotesen deres er at Axl må blokkeres på utsiden av cellene. Det er ikke noe de har testet. Det er en hypotese de leker med.
De sier forøvrig ikke noe om spesifikke AXL hemmere, men nevner at tyrosine kinase hemmere ikke vil virke.
Da er det sannelig merkelig at Wendy Maury finner ut at bemcentinib "profoundly inhibits" viral entry.
"Viruses must enter cells to replicate and my lab has previously shown that AXL is one of several cell surface receptors used by different enveloped viruses to enter cells." Hun sier også "the enveloped Coronavirus, SARS-CoV-2, which causes COVID-19, uses AXL to enter into some cells, and that bemcentinib profoundly inhibits virus entry into those cells". https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/uoih-uoi042920.php"
Forskjellen på disse to motstridende konklusjonene er at Wang et all har en hypotese. Wendy Maury har testet dette.
Så kan man jo velge å tro på det man selv vil. Resultatene kommer snart.
Her er noen sitat fra Wang studien.
"AXL is required for SARS-CoV-2 entry into human pulmonary epithelial cells
To evaluate the significance of AXL in SARS-CoV-2 infection of pulmonary epithelial cells, we knocked down ACE2, AXL, LDLR, and EGFR (Extended Data Fig. 4) in H1299 and A549 cells by transfecting corresponding siRNAs and then infected the cells with the SARS-CoV-2 virus pseudotype (Figs. 5a, b). Downregulation of AXL, but not ACE2, LDLR or EGFR, drastically reduced SARS-CoV-2 virus pseudotype infection of H1299 and A549 cells at 24 h post-infection (Figs. 5a-d), indicating that AXL is required for SARS-CoV-2 entry into these cells. Next, we established H1299 AXL-KO or ACE2-KO cells using the CRISPR-Cas9 system (Fig. 5e). Knocking out AXL but not ACE2 completely prevented viral infection in H1299 cells (Figs. 5f, g), indicating that AXL is required for SARS-CoV-2 entry into pulmonary and bronchial epithelial cells."
"As AXL is overexpressed in numerous cancer types, it has already been pursued as a drug target. However, we note that most reported AXL inhibitors target its kinase domain and would thus not have efficacy against SARS-CoV-2 infection because the virus interacts with the extracellular Ig-like domains of AXL (Figs. 4 g-i). Alternative approaches include targeting the AXL extracellular Ig-like domains and the region of the SARS-CoV-2 S protein that interacts with AXL. Clinical grade human recombinant soluble AXL may be used to block viral infection (Figs. 6 c-g). Based on our data, AXL is likely to bind the N-terminal region of SARS-CoV-2 S, unlike the binding of ACE2 to the RBD (Extended Data Fig. 3). "
Det siste avsnittet er hypoteser. Hypotesen deres er at Axl må blokkeres på utsiden av cellene. Det er ikke noe de har testet. Det er en hypotese de leker med.
De sier forøvrig ikke noe om spesifikke AXL hemmere, men nevner at tyrosine kinase hemmere ikke vil virke.
Da er det sannelig merkelig at Wendy Maury finner ut at bemcentinib "profoundly inhibits" viral entry.
"Viruses must enter cells to replicate and my lab has previously shown that AXL is one of several cell surface receptors used by different enveloped viruses to enter cells." Hun sier også "the enveloped Coronavirus, SARS-CoV-2, which causes COVID-19, uses AXL to enter into some cells, and that bemcentinib profoundly inhibits virus entry into those cells". https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-04/uoih-uoi042920.php"
Forskjellen på disse to motstridende konklusjonene er at Wang et all har en hypotese. Wendy Maury har testet dette.
Så kan man jo velge å tro på det man selv vil. Resultatene kommer snart.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Drøyt, han bør finne seg et nytt nick etter dette om han vil bli hørt på framover, men det håper jeg virkelig at ingen gjør.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Guuz
29.10.2020 kl 00:14
4505
Bliss skrev God natt, alle sammen.
Trolig en av flere rischioso brukere dette. Ubehagelig å lese slikt som dette. Her går man langt på vei i å skrive troverdig om kilder som er svært lite troverdige, for så å proklamere at man gjør det til alles beste.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Bulldog
29.10.2020 kl 00:13
4443
Bliss
18.10.2020 kl 22:36
390
Ifølge læreboka eller den gjengse medisinske oppfatningen i dag kommer Sars-CoV-2 inn i kroppens celler (der de kan formere seg) via en celle-membran-reseptor som kalles ACE2 (et angiotensin-converting-enzym). Viruset fester seg til cellemembranen via glykoprotein på utløperne av sin proteinkappe, og bruker et enzym, transmembran protease, serine 2, for å trenge igjennom cellemembranen. Det pågår forskning for å prøve å blokkere dette enzymet, slik at viruset ikke skal komme inn i kroppens celler, men veien til mål synes å være lang og vanskelig, og har enn så lenge ikke vært noen suksess.
Det har også blitt gjort en rekke eksperimenter med å blokkere selve ACE2 reseptoren på cellemembranene, men effekten av dette har heller ikke resultert i en signifikant reduksjon av virus infeksjonen.
I tillegg til ACE2 kan virus komme inn i kroppens celler via en tyrosin-protein-kinase reseptor som heter AXL, og det er denne som er målskiva for BGBIOs Bemcentinib behandling. Bemcentinib har som kjent en enestående evne til å blokkere AXL reseptoren.
Det store spørsmålet er om det er nok å blokkere AXL inngangen til cellene når sars-cov-2 viruset også tar veien inn gjennom ACE2 porten?
Selv om Bemcentinib klarer å blokkere virusets invasjon gjennom AXL reseptoren, så kanskje det ikke hjelper det spor, eller kanskje bare delvis, i bekjempelsen av pasientens covid-19 infeksjon, siden corona viruset fortsatt kan formere seg fritt ved å komme inn i cellene gjennom ACE2 porten ......
Det nærmeste jeg har kommet et svar på denne vanskelige problemstillingen er en enestående medisinsk artikkel av Wang et al fra Westlake University (se https://assets.researchsquare.com/files/rs-35387/v1/19eba655-a2f7-4a0f-a794-a04aad176a7a.pdf). De sier at "our findings suggest AXL may play an important role in promoting SARS-CoV-2 infection of the human respiratory system and is a potential target in future clinical intervention strategies." De finner også holdepunkter for at AXL porten er langt viktigere for denne virus infeksjonen enn ACE2 porten. "In our current study, we found that SARS-CoV-2 is able to utilize either ACE2 or AXL for entry into human cells. AXL is widely expressed in almost all human organs, and particularly in human pulmonary and bronchial epithelial tissue and cells, its expression is much higher than that of ACE2.
Jeg synes dette gir vind i seilene til vårt håp om at Bemcentinib gjennom å blokkere AXL porten inn til cellene vil redusere corona virusets invasjon og formering i kroppen til et minimum og i signifikant grad forbedre helsetilstanden til de covid-19 syke.
En annen måte som Bemcentinib kan lindre/redusere en infeksjon etter corona smitte er gjennom å styrke kroppens nivå av interferon1 gjennom dets evne til å hemme nedbrytingen av dette sterke antivirale stoffet i kroppen.
En undersøkelse av Ribero et al, se https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008737 indikerer at et høyt nivå av interferon1 tidlig i sykdomsforløpet er vesentlig for å motvirke corona infeksjonen.
Alt dette lover godt for de pågående studiene av Bemcentinib i bekjempelsen av covid-19.
***************************************************************
Så vidt jeg ser Bliss så er det samme artikkel du viser til men konklusjonen din er en helt annen.
18.10.2020 kl 22:36
390
Ifølge læreboka eller den gjengse medisinske oppfatningen i dag kommer Sars-CoV-2 inn i kroppens celler (der de kan formere seg) via en celle-membran-reseptor som kalles ACE2 (et angiotensin-converting-enzym). Viruset fester seg til cellemembranen via glykoprotein på utløperne av sin proteinkappe, og bruker et enzym, transmembran protease, serine 2, for å trenge igjennom cellemembranen. Det pågår forskning for å prøve å blokkere dette enzymet, slik at viruset ikke skal komme inn i kroppens celler, men veien til mål synes å være lang og vanskelig, og har enn så lenge ikke vært noen suksess.
Det har også blitt gjort en rekke eksperimenter med å blokkere selve ACE2 reseptoren på cellemembranene, men effekten av dette har heller ikke resultert i en signifikant reduksjon av virus infeksjonen.
I tillegg til ACE2 kan virus komme inn i kroppens celler via en tyrosin-protein-kinase reseptor som heter AXL, og det er denne som er målskiva for BGBIOs Bemcentinib behandling. Bemcentinib har som kjent en enestående evne til å blokkere AXL reseptoren.
Det store spørsmålet er om det er nok å blokkere AXL inngangen til cellene når sars-cov-2 viruset også tar veien inn gjennom ACE2 porten?
Selv om Bemcentinib klarer å blokkere virusets invasjon gjennom AXL reseptoren, så kanskje det ikke hjelper det spor, eller kanskje bare delvis, i bekjempelsen av pasientens covid-19 infeksjon, siden corona viruset fortsatt kan formere seg fritt ved å komme inn i cellene gjennom ACE2 porten ......
Det nærmeste jeg har kommet et svar på denne vanskelige problemstillingen er en enestående medisinsk artikkel av Wang et al fra Westlake University (se https://assets.researchsquare.com/files/rs-35387/v1/19eba655-a2f7-4a0f-a794-a04aad176a7a.pdf). De sier at "our findings suggest AXL may play an important role in promoting SARS-CoV-2 infection of the human respiratory system and is a potential target in future clinical intervention strategies." De finner også holdepunkter for at AXL porten er langt viktigere for denne virus infeksjonen enn ACE2 porten. "In our current study, we found that SARS-CoV-2 is able to utilize either ACE2 or AXL for entry into human cells. AXL is widely expressed in almost all human organs, and particularly in human pulmonary and bronchial epithelial tissue and cells, its expression is much higher than that of ACE2.
Jeg synes dette gir vind i seilene til vårt håp om at Bemcentinib gjennom å blokkere AXL porten inn til cellene vil redusere corona virusets invasjon og formering i kroppen til et minimum og i signifikant grad forbedre helsetilstanden til de covid-19 syke.
En annen måte som Bemcentinib kan lindre/redusere en infeksjon etter corona smitte er gjennom å styrke kroppens nivå av interferon1 gjennom dets evne til å hemme nedbrytingen av dette sterke antivirale stoffet i kroppen.
En undersøkelse av Ribero et al, se https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1008737 indikerer at et høyt nivå av interferon1 tidlig i sykdomsforløpet er vesentlig for å motvirke corona infeksjonen.
Alt dette lover godt for de pågående studiene av Bemcentinib i bekjempelsen av covid-19.
***************************************************************
Så vidt jeg ser Bliss så er det samme artikkel du viser til men konklusjonen din er en helt annen.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Move Along
29.10.2020 kl 00:11
4385
Fake news, folks! Move along.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Nei, det er selveste storinkvisitøren du her har med å gjøre.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Bliss
28.10.2020 kl 23:58
4425
God natt, alle sammen.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Bliss
28.10.2020 kl 23:55
4348
Slettet brukerskrev Nå bærer det over, ærlig talt. Ikke lat som om du er virolog.
Er det ypperstepresten som irettesetter 'vranglæreren'?'
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Move Along
28.10.2020 kl 23:51
4301
Nei du har misforstått Bliss. Det jeg sier er at hele din konklusjon om at bemcentinib muligens blokkerer «feil» inngangsport i AXL reseptoren, er basert på en UVITENSKAPELIG, IKKE PEER REVIEWED, IKKE TROVERDIG KILDE, Bliss. Og det går på tvers av det som er kjent om smitteveien igjennom vitenskapelige, troverdige kilder, som peker til at bemcentinib blokkerer riktig inngangsport. Mao «FAKE NEWS». Obs folkens
«ResearchSquare» er ikke en troverdig kilde å hente info fra. NOTA BENE! Det at du benytter deg av slike såpass tvilsomme kilder BLISS for å så tvil om bemcentinib’s virkningsgrad sår bare tvil om hva det er som er ditt egentlige agenda, faktisk. Sorry to have to say, for du har en såpass sympatisk og belest innfallsvinkel. Men ikke «vi» deg med meg med mindre du kan produsere kredible! og troverdige! kilder! Om du hadde gjort det hadde jeg vært veldig lydhør. Men nå er jeg bare ekstremt skeptisk til alt du skriver og hva det er som driver ditt behov for å skape headlinere og meddele ditt budskap. Dessverre.
«ResearchSquare» er ikke en troverdig kilde å hente info fra. NOTA BENE! Det at du benytter deg av slike såpass tvilsomme kilder BLISS for å så tvil om bemcentinib’s virkningsgrad sår bare tvil om hva det er som er ditt egentlige agenda, faktisk. Sorry to have to say, for du har en såpass sympatisk og belest innfallsvinkel. Men ikke «vi» deg med meg med mindre du kan produsere kredible! og troverdige! kilder! Om du hadde gjort det hadde jeg vært veldig lydhør. Men nå er jeg bare ekstremt skeptisk til alt du skriver og hva det er som driver ditt behov for å skape headlinere og meddele ditt budskap. Dessverre.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Bliss
28.10.2020 kl 23:51
4296
Jeg bare gjengir hva en strålende god forskningsartikkel sier om den saken.
Personlig er jeg på linje med det Vix sier i sitt innlegg ovenfor: " Men sjølv om det ikkje ser ut til hindre virusbinding, kan den jo sjølvsagt gi effekt, Dette er kompliserte samspel, kun kliniske tester gir svar, Nytter ikkje å legge samman x antall labforsøk og rekne seg fram til at dette vil funke. Det er vel identifisert over hundre kinaser i cellemembraner og veldig mykje er ukjent om kva effekt dei ulike har. Enormt potensiale i Bergenbio, men alle tenker kun Covid-19 og kan få fall ved skuffende resultat her. Men det er jo som kreftmedikament dette kan bli virkelig stort."
Personlig er jeg på linje med det Vix sier i sitt innlegg ovenfor: " Men sjølv om det ikkje ser ut til hindre virusbinding, kan den jo sjølvsagt gi effekt, Dette er kompliserte samspel, kun kliniske tester gir svar, Nytter ikkje å legge samman x antall labforsøk og rekne seg fram til at dette vil funke. Det er vel identifisert over hundre kinaser i cellemembraner og veldig mykje er ukjent om kva effekt dei ulike har. Enormt potensiale i Bergenbio, men alle tenker kun Covid-19 og kan få fall ved skuffende resultat her. Men det er jo som kreftmedikament dette kan bli virkelig stort."
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Nå bærer det over, ærlig talt. Ikke lat som om du er virolog.
Redigert 21.01.2021 kl 07:40
Du må logge inn for å svare
Så du slår altså fast her og nå at Bemcentinib ikke hindrer virusbinding? Vil påstå du uttaler deg på syltynt grunnlag, og dessuten litt i overkant pompøst.
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Bliss
28.10.2020 kl 23:30
7999
Jeg er ganske viss på at ledelsen i BGBIO kjenner til innholdet i denne artikkelen pr idag.
Jeg stilte for øvrig ledelsen enkelte faglige spørsmål rundt covid-19 studiene for et par uker siden, men det var før jeg ble klar over innholdet i Wang artikkelen om at Bemcentinib binder seg til feil antivirale reseptor, de svarte meg ikke på spørsmålene mine, men åpnet for å stille dem på seminaret 6 november.
Jeg stilte for øvrig ledelsen enkelte faglige spørsmål rundt covid-19 studiene for et par uker siden, men det var før jeg ble klar over innholdet i Wang artikkelen om at Bemcentinib binder seg til feil antivirale reseptor, de svarte meg ikke på spørsmålene mine, men åpnet for å stille dem på seminaret 6 november.
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Bliss
28.10.2020 kl 23:27
8023
Bra sagt Vix.
Det har slått meg også at BGBIOs AXL antistoff Tilvestamab ville vært midt i blinken, og sannsynligvis gjort den jobben Bemcentinib ikke får gjort.
Det har slått meg også at BGBIOs AXL antistoff Tilvestamab ville vært midt i blinken, og sannsynligvis gjort den jobben Bemcentinib ikke får gjort.
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Rule
28.10.2020 kl 23:21
8046
Husk også vi havde nyt insider køb idag - 26,36% af aktierne hos TM - det er ret vildt.
https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3832821&lang=en-GB&companycode=no-bergen&v=
https://tools.eurolandir.com/tools/Pressreleases/GetPressRelease/?ID=3832821&lang=en-GB&companycode=no-bergen&v=
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Vix
28.10.2020 kl 23:16
8079
God oversikt. Ig.domene som virus binder på AXL reseptoren ligger på utsida cellemembran og domene området som bemcentinib blokker ligger på innsida av cellemembran. ( AXL strukturen går har intra- og ekstracellulær del). BGG 149 ( antistoffet som Bergenbio har i tidlig stadie) vil slik gå rett på Ig domene, men er noko for seint i løypa (fase 1?) til å få betyding for Covid-19.Har stor tru på Bemcentinib som kreftmedisin, litt utrulig usikker Covid-delen. Men sjølv om det ikkje ser ut til hindre virusbinding, kan den jo sjølvsagt gi effekt, Dette er kompliserte samspel, kun kliniske tester gir svar, Nytter ikkje å legge samman x antall labforsøk og rekne seg fram til at dette vil funke. Det er vel identifisert over hundre kinaser i cellemembraner og veldig mykje er ukjent om kva effekt dei ulike har. Enormt potensiale i Bergenbio, men alle tenker kun Covid-19 og kan få fall ved skuffende resultat her. Men det er jo som kreftmedikament dette kan bli virkelig stort
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Bliss
28.10.2020 kl 23:16
8082
Les hele artikkelen Move Along, og jeg tror du blir imponert, det ble i hvert fall jeg.
Ellers er det godt å bemerke at det er liv i menigheten.
Er det ikke det som er å leve da, å stadig utforske det nye og være i bevegelse?
Ellers er det godt å bemerke at det er liv i menigheten.
Er det ikke det som er å leve da, å stadig utforske det nye og være i bevegelse?
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
rockpus
28.10.2020 kl 23:12
8110
Bliss
Jeg synes faktisk at du burde forsøke å kontakte ledelsen i BGBIO om dette. Det må da være i selskapets interesse å hindre en potensiell misforståelse med så alvorlig innhold som dette, om de kan?
Jeg synes faktisk at du burde forsøke å kontakte ledelsen i BGBIO om dette. Det må da være i selskapets interesse å hindre en potensiell misforståelse med så alvorlig innhold som dette, om de kan?
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Move Along
28.10.2020 kl 23:09
8138
Bliss. I disse tider må jeg dessverre si at dine kilder må kraftig kvalitetssikres. Hvem er denne «Wang et al»? Hvilken institusjon er «Westlake»?? Det eneste jeg kan se er at artikkelen er udatert, har aldri hørt om denne Shuai Wang, vet ikke om han er en kvalifisert lege en gang? Det er artikleler som er skrevet i noe som kaller seg «Research Square» og som i ingen av tilfellene jeg har fått sjekket er «peer reviewed» (inkl. den artikkelen du nå siterer fra for å så direkte konkludere at bemcentinib påvirker feil inngangsport i AXL - tvert i mot all den forskningen vi hittil vet om - fra kredible og annerkjente kilder). Forrige gang Wang et
al. uttalte seg i forhold til Covid-19 var det i egenskap av å være mikrobiologister og ikke virologister, også via denne ukjente ResearchSquare platformen, også ikke peer reviewed (https://assets.researchsquare.com/files/rs-45991/v1/7ab89d05-e779-4377-adfe-4896afdc1a58.pdf). Og hvis du søker andre artikler utgitt av «Wang et al» over tid, er det interessant hvor mange vidt forskjellige forskninsområder de uttaler seg på på, tilsynelatende som eksperter på feltet. Pass på at du ikke bedriver med «fake news» med andre folk sine penger!
al. uttalte seg i forhold til Covid-19 var det i egenskap av å være mikrobiologister og ikke virologister, også via denne ukjente ResearchSquare platformen, også ikke peer reviewed (https://assets.researchsquare.com/files/rs-45991/v1/7ab89d05-e779-4377-adfe-4896afdc1a58.pdf). Og hvis du søker andre artikler utgitt av «Wang et al» over tid, er det interessant hvor mange vidt forskjellige forskninsområder de uttaler seg på på, tilsynelatende som eksperter på feltet. Pass på at du ikke bedriver med «fake news» med andre folk sine penger!
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Bliss
28.10.2020 kl 23:08
8148
Du får aldri vite hvem jeg, like lite som jeg skal vite hvem du er.
La oss nøye oss med å ta ballen og ikke mannen, la oss utveksle og vurdere hverandres argumenter.
Og vi er nå engang på det samme laget her på Forum. Vi samarbeider med det formål å tjene og ikke tape penger på aksjemarkedet i kampen mot de store .....
La oss nøye oss med å ta ballen og ikke mannen, la oss utveksle og vurdere hverandres argumenter.
Og vi er nå engang på det samme laget her på Forum. Vi samarbeider med det formål å tjene og ikke tape penger på aksjemarkedet i kampen mot de store .....
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Bliss
28.10.2020 kl 23:04
8174
Jeg tror også vi får noen saftige kurshopp når de rapporterer om framgangen med gjennomføringen av studiene, for de blir høyst sannsynlig gjennomført, og bare det i seg selv vil overraske de desillusjonerte investorene, men jeg er redd resultatet fra studiene blir nedslående.
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Yngling ØH
28.10.2020 kl 23:04
8180
Er du i stand til å vurdere hvem som er de fremste forskerne innen dette fagfeltet? Hvem er du?
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Bliss
28.10.2020 kl 23:00
8202
Ja, Wang et al skriver som du sier at det er "et human antibody som ser ud til a kunne binde sig fint til sars-cov-2 (N-terminal)." Det er dette antistoffet som Chi et al forsker på, og som da kan blokkere sars viruset, men det kan ikke Bemcentinib ved bare å være en selektiv kinase reseptor hemmer.
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
Kommer det noe positivt nytt nå fra testene, så kommer kursen til BGBIO til å,gå sky high, er en voldsom interesse rundt denne nå 🧐
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare
klaesp
28.10.2020 kl 22:54
8258
Tror du
Universitetssykehuset Southampton NHS Trust driver noen form for veldedighet eller bare kaster penger ut av vinduet?
Universitetssykehuset Southampton NHS Trust vil fortsatt være sponsor for studien. Studien vil imidlertid bli styrt av the Medicines Evaluation Unit ved Universitetet i Manchester.
Universitetssykehuset Southampton NHS Trust driver noen form for veldedighet eller bare kaster penger ut av vinduet?
Universitetssykehuset Southampton NHS Trust vil fortsatt være sponsor for studien. Studien vil imidlertid bli styrt av the Medicines Evaluation Unit ved Universitetet i Manchester.
Redigert 21.01.2021 kl 08:41
Du må logge inn for å svare