Jeg mener å huske at jeg beskrev dette med 20% som et eksempel. Jeg skriver allerede for langt, og en omfattende redegjørelse for sannsynlighetsvurderinger med multiple faktorer og utfall blir for omfattende å legge ut om her. Poenget var å illustrere med et enkelt eksempel at sannsynligheten for å feile for selskapet, blir mindre dess flere skudd de har på mål, selv om det er 20% risiko for å bomme på hvert enkeltskudd. Mange har reflektert lite over det enkle fenomenet.

Jeg tror investorer må være forberedt på at det også er sannsynlig at det kommer studier som feiler. Det er egentlig bare et numbers game. Forhåpentligvis har selskapet startet med lavthengende frukt, selv om de har fått napp av giganten Merck. Eller at de ikke har gjort for mange kompromiss bort fra lavthengende frukt for å få sjansen til å gjennomføre studien sammen med Merck og Keytruda.

Merk dere formuleringen i flere av analysene som bruker "multiple shots to target". BGBIO både overlever og vil tjene godt selv om de kun får godkjent bemcentinib mot AML. Selv om BGBIO f.eks feilet på lungekreftstudien med Keytruda, så har de mange andre sjanser til å lykkes i andre studier (det ville gått utover aksjekursen, men det er ikke do-or-die for BGBIO).

I en kalkyle som gjelder risiko på oppsiden (hvor høyt utfallsrommet er på oppsiden), og nedsiderisiko, så er det svært mange børsnoterte selskap i tidlig fase (pre kommersiell, eller nylig i kommersiell fase) som har få bein å stå på. Om selskapet mislykkes med det ene prosjektet som de er tungt investert i, så er nedsiden stor.

Et selskap som allerede i oppstartsfasen som har mange bein å stå på, der hvert av prosjektene ikke velter selskapet om det feiler, gir jo til en viss grad også noe beskyttelse på nedsiden. For oppstartsselskaper er det en litt uvanlig situasjon. Jeg synes ikke det er reflektert i aksjekursen i det hele tatt.

Her er en studie som viser at bemcentinib er effektiv mot fibrose i lungene. R428 / BGB324 er bemcentinib.

Targeting of TAM Receptors Ameliorates Fibrotic Mechanisms in Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Abstract

Rationale: Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is characterized by aberrant lung remodeling, which progressively abolishes lung function in an RTK (receptor tyrosine kinase)–dependent manner. Gas6 (growth arrest–specific 6) ligand, Tyro3 (TYRO3 protein tyrosine kinase 3), and Axl (anexelekto) RTK expression and activity are increased in IPF.

Objectives: To determine if targeting these RTK pathways would inhibit fibroblast activation and the development of pulmonary fibrosis.

Methods: Quantitative genomic, proteomic, and functional analyses were used to determine Gas6/TAM (Tyro3, Axl, and Mertk [MER proto-oncogene, tyrosine kinase]) RTK expression and activation in tissues and fibroblasts from normal and IPF lungs. The profibrotic impact of these RTK pathways were also examined in bleomycin-induced pulmonary fibrosis and in SCID/Bg mice that developed pulmonary fibrosis after the intravenous administration of primary IPF fibroblasts.

Measurements and Main Results: Gas6, Axl, and Tyro3 were increased in both rapidly and slowly progressive IPF compared with normal lung samples and fibroblasts. Targeting these pathways with either specific antibodies directed at Gas6 or Axl, or with small-molecule TAM inhibitors indicated that the small molecule–mediated targeting approach was more efficacious in both in vitro and in vivo studies. Specifically, the TAM receptor inhibitor R428 (also known as BGB324) significantly inhibited the synthetic, migratory, and proliferative properties of IPF fibroblasts compared with the other Gas6/TAM receptor targeting agents. Finally, loss of Gas6 expression decreased lung fibrotic responses to bleomycin and treatment with R428 inhibited pulmonary fibrosis in humanized SCID/Bg mice.

Conclusions: Gas6/TAM receptor activity contributes to the activation of pulmonary fibroblasts in IPF, suggesting that targeting this RTK pathway might be an effective antifibrotic strategy in this disease

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6005556/

R428 er bemcentinib fra BerGenBio:

"Additional support for the positive role of AXL in invadopodia formation and function in A375 or 63T melanoma cells was obtained through elevated levels of invadopodia, following treatment with the AXL ligand Gas6 (Fig. 4D and Supplementary Fig. 3D), and the suppression of invadopodia in both cell types by treatment with the AXL inhibitor R428 [Fig. 4F, 4H and 4G, 4I]. Invadopodia inhibition by the AXL inhibitor was also observed in two additional, patient-derived melanoma cells lines, 76T and 104T, as well as, in 4T1 murine breast cancer cells that form invadopodia (Supplementary Fig. 3E, 3F). Elevated levels of invadopodia function upon AXL knock-down was specific to melanoma cells: when AXL was knocked down in MDA-231 breast cancer cells, invadopodia function was decreased by factor of two (Supplementary Fig. 3G, 3H), corroborating our observation that AXL acts as a general positive invadopodia regulator. "

Jeg fant noe informasjon som peker i retning av 13 timers halveringstid for bemcentinib. Dvs at etter 13 timer er nivået av bemcentinob i blodet halvert. Når neste dose gis 24 tiner etter den første, har det nesten skjedd en ny halvering. Dersom bemcentinib reduserer AXL for lenge, øker ERBB3, som forskerne bak studien jeg har lagt ved under mener vil øke risikoen for kreft. Vi ser jo av studier at bemcentinib gitt over lengre tid ikke ser ut til å øke forekomst av kreft, men spørsmålet er om bemcentinib annenhver dag, eller med f.eks 36 timer mellomrom ville vert mer effektivt enn hver 24 timer? Eller om man konstruerte en variant av bemcentinib med mye kortere halveringstid, slik at Axl hemming for eksempel kun skjedde X antall timer i døgnet, slik at ERBB3 aktivering ikke forekom? Ville for eksempel et doseringsregime hver 36 time medført at man kunne gjennomføre lengre enn 21 dagers doseringssykluser?

Dette er jo bare tanker fra mitt ståsted. Jeg regner med at dette er problemstillinger som selskapet har tenkt på, vurdert og testet i årevis.


ERRB3 activation is up-regulated upon AXL suppression, leading to enhanced invadopodia function Given existing evidence that AXL promotes invasion and migration in a variety of cancer cells (30–32), together with our current findings, we hypothesized that an alternative invasion-promoting pathway may be activated following AXL inhibition by siRNA, leading to an elevation in invadopodia formation. Furthermore, this alternative pathway is not activated in instances of short-term inhibition of AXL (Fig. 4F-I). Cross-talk between AXL and EGFR family members was previously proposed by studies in several cancer systems as a potential mechanism for drug resistance, usually in the form of AXL activation following EGFR inhibition (33–35). Moreover, in breast cancer cells, the opposite process was found, when prolonged inhibition of AXL leads to an increase in ERBB3 expression and phosphorylation (36). This phenotype was not linked to invasion or invadopodia. Moreover, to our knowledge, no such interplay between AXL and ERBB3 was documented in melanoma cells. When we analyzed, in A375 cells, the levels of ERBB3 activation under conditions of AXL KD, we found an increase in total ERBB3 levels, as well as in ERBB3 phosphorylation (Fig. 5A). RNA levels of ERBB3 were only slightly elevated following AXL inhibition (Supplementary Fig. 3I), suggesting that the up-regulation of ERBB3 is primarily post-transcriptional. Moreover, Src, Cortactin and AKT-activating phosphorylation levels were also elevated under those same conditions (Fig. 5B, 5C, and 5D, respectively). Activation of these components is an indication of more active invadopodia, and higher levels of actin polymerization (10,12,14,37). Indeed, the SRC and PI3K-AKT pathways can potentially be activated directly by ERBB3 (38,39) and cortactin is a downstream target of Src in invadopodia formation (5,12,13). These results suggest that AXL inhibition activates the ERBB3 pathway in melanoma cells, and this activation may lead to an increase in invadopodia formation. Consistently, invadopodia function was also elevated following long-term (2 days’) inhibition of AXL by the R428 inhibitor, comparable to that observed following AXL siRNA-mediated KD (Fig. 5E), and in contrast with short-term (6h) exposure to the inhibitor, which readily blocks invadopodia formation (Fig. 4F-4I). Moreover, prolonged AXL inhibition using R428 results in higher levels of total and phosphorylated ERBB3 (Fig. 5F, 2 right lanes). Notably, no such elevation was observed following short-term (6h) treatment with the inhibitor (Fig. 5F, 2 left lanes). Cortactin phosphorylation was also elevated under prolonged AXL inhibition using R428 (Fig. 5G, 2 right lanes), and not under short-term treatment (Fig. 5G, 2 left lanes).

Rundt 800 millioner mennesker har nyresykdom. Det finnes ingen god behandling mot nyresykdom/nyrefibrose.

Her er en liten samling studier som peker i retning av at bemcentinib kan hemme utvikling av nyrefibrose, og kanskje reversere allerede eksisterende nyrefibrose. Om bemcentinob viser seg som en effektiv medisin mot nyrefibrose, så kan BGBIO kanskje ende opp med å ha vesentlig større inntekter på dette området enn som kreftmedisin.

"R428 treatment diminished renal Axl expression and improved kidney function, with significantly decreased BUN and glomerular proliferation. R428 treatment inhibited Axl and significantly decreased Akt phosphorylation and renal inflammatory cytokine and chemokine expression; similar effects were observed in anti-GBM antiserum-treated Axl-KO mice. These studies support a role for Axl inhibition in glomerulonephritis."
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29895432/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=17

"Furthermore, less F4/80 positive cells, less activity of pathways related to the immune system and lower abundance of MCP1, MCP3, MCP5, and TARC in ligated bemcentinib-treated kidneys was compatible with reduction in inflammatory infiltrates by bemcentinib treatment. The AXL RTK pathway represents a promising target for pharmacologic therapy of kidney fibrosis."
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31134766/?from_term=Bgb324&from_sort=date&from_size=200&from_pos=8

Studie på mus:
"After 15 days the ligated bemcentinib-treated kidneys showed less fibrosis compared to the ligated vehicle-treated kidneys in SR analyses and Hyp quantification"
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31134766/

"Available Epithelial-mesenchymal transition (EMT refers to the transition of epithelial cells into mesenchymal cells. Emerging evidence suggests that EMT is a key point in renal interstitial fibrosis"


Gas6/Axl viktig i Lupus. Bemcentinib kan kanskje holde Lupus i sjakk:
https://lupusnewstoday.com/2018/09/10/blocking-protein-complex-receptor-called-axl-seen-to-ease-kidney-damage-in-mice-with-lupus/


"Novel AXL-specific inhibitor ameliorates kidney dysfunction through the inhibition of epithelial-to-mesenchymal transition of renal tubular cells

Chronic kidney diseases affect more than 800 million people globally and remain a high unmet need. Various therapeutic targets are currently under evaluation in pre-clinical and clinical studies. Because the growth arrest specific gene 6 (Gas6)/AXL pathway has been implicated in the pathogenesis of kidney diseases, we generated a novel selective and potent AXL inhibitor, CH5451098, and we evaluated its efficacy and elucidated its mechanism in an NEP25 mouse model that follows the clinical course of glomerular nephritis. In this model, CH5451098 significantly ameliorated the excretion of urinary albumin and elevation of serum creatinine. Additionally, it also inhibited tubulointerstitial fibrosis and tubular damage. To elucidate the mechanism behind these changes, we analyzed the effect of CH5451098 against transforming growth factor β1 (TGFβ1) and Gas6, which is a ligand of AXL receptor, in NRK-52E renal tubular epithelial cells. CH5451098 inhibited epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) caused by the synergistic effects of TGFβ1 and Gas6 in NRK-52E cells. This inhibition was also observed in NEP25 mice. Taken together, these results suggest that CH5451098 could ameliorate kidney dysfunction in glomerular nephritis by inhibiting EMT in tubular cells. These results reveal that AXL strongly contributes to the disease progression of glomerular nephritis."
https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0232055





https://www.google.com/url?sa=t&source=web&rct=j&url=https://www.postersessiononline.eu/173580348_eu/congresos/54ERA/aula/-MP_88_54ERA.pdf&ved=2ahUKEwjX3-mkucftAhVC_SoKHW4eCAIQFjADegQIChAB&usg=AOvVaw3fD1UXAGoHqarXOGUCGDCm

Rolig nå, dette ordner seg.

Dersom Bemcentinib skal ha potensiale i nyresykdom så må de gjennom kliniske studier for å vise det. Har ikke sett det foreligger slike planer. Uansett om Bemcentinib kan hjelpe disse pasientene så hadde det vært flott. Betydning for aksjekursen har det ikke nå.

Enig men stusset på denne.

Solebury Trout Virtual Management Access Event - 1x1 conference calls 

BerGenBio: BerGenBio is a clinical-stage biopharmaceutical company focused on developing transformative drugs targeting AXL as a potential cornerstone of therapy for aggressive diseases, including immune-evasive, therapy resistant cancers. The company’s proprietary lead candidate, bemcentinib, is a potentially first-in-class selective AXL inhibitor in a broad phase II oncology clinical development programme focused on combination and single agent therapy in lung cancer, leukaemia and COVID19. A first-in-class functional blocking anti-AXL antibody, tilvestamab, is undergoing phase I clinical testing. In parallel, BerGenBio is developing companion diagnostic tests to identify patient populations most likely to benefit from bemcentinib: this is expected to facilitate more efficient registration trials supporting a precision medicine-based commercialisation strategy.

BerGenBio is based in Bergen, Norway with a subsidiary in Oxford, UK. The company is listed on the Oslo Stock Exchange (ticker: BGBIO).

Sector/Industry:

Healthcare/Biotechnology

Characteristics:

Based in...

Europe

Clinical Stage

Phase l or ll

Disease Space

COVID-19, Fibrosis, Oncology

Finance

Pre-Revenues

Listing

Europe, Public

Market Cap

100MM - 500MM

Website:

http://www.bergenbio.com/

Her står det..
COVID-19, Fibrosis, Oncology

Selskapet har lenge visst at Gas6/Axl hemming og bemcentinib virker mot fibrose. Jeg tipper årsaken til at fibrosestudier ikke er blant studiene selskapet har valgt å satse på først skyldes at det er enklere å gå for 2L (andre linje) behandling nå som selskapet ennå ikke har inntekter, fordi 2L behandlinger i kreft medfører at store BigPharma selskaper er villig til å ta en betydelig andel av kostnadene. I tillegg finnes det mange kreftforskere og kreftleger ved mange sykehus som stiller opp, uten at BGBIO betaler for disse.
Det er også ordninger for kreftmedisiner som gjør at de raskere kan komme i kommersiell fase.

Når det gjelder fibrose. Spesielt fibrose i nyrene, så forskes det relativt lite på, fordi mange forsøk over mange tiår ikke har klart å finne noe som indikerer signifikant effekt.

Når BerGenBio en dag satser tungt på fibrose, bør de satse på å gjøre det meste selv. Bemcentinib kan ende opp med å bli førstevalget av medisin for mange pasienter med fibrose, og markedet er gigantisk. BGBIO kommer til å måtte finansiere slike studier selv fra start til mål, og deretter se på muligheten for å håndtere salg og distribusjon selv.

De studiene som er publisert gir jo ikke noen garantier for at studier t.o.m. fase 3 vil vise ønsket effekt, selv om flere tidlige studier indikerer relativt solid effekt. Det innebærer altså risiko i forhold til beslagleggelse av både kapital og mannskap å starte opp slike studier.

Det finnes ingen andre konkurrenter innen det meste av fibrosebehandling, så selskapet kan i prinsipp tillate seg å vente, slik at de har kapital nok til å utvikle slike medisiner. Det kan jo også være at f.eks Tilvestamab vil være bedre egnet enn bemcentinib for dette formålet. Da tilfaller heller ikke royalties til Rigel.

Som dere alle vet er ikke dette med i kalkylene fra guidinger fra noen analyseselskap.

Som investor vil du jo helst forutse at dette vil skje, før det blir inkludert i analyser. Da får du jo kjøpt før de store investorene priser dette inn.

Enig:

Dagens prising av BGBIO fremstår som «ran på høylys dag». Utfallet på aksjekursen til BGBIO er ikke normalfordelt, fordi den har en «feit hale» som ender på 10.000kr før splitt....

Dine 10.000 NOK før splitt er nok i den meget optimistiske enden - men, men. men...

Astra Zeneca har i dag meldt ut at de kjøper det amerikanske biotechselskapet Alexion Pharmaceuticals Inc. for 39 milliarder USD = ca. 345 milliarder NOK, en +45% premie på børskursen fredag. (Denne børsverdien ville gi en BGBIO-aksjekurs på ca. 4000 NOK.)

Alexion har godkjent medisin mot nokså sjeldne (blod)sykdommer og har hatt et medisinsalg på ca. 6 milliarder USD det siste året, og forsker bl.a. omkring autoimmune sykdommer.

Denne nyheten bør være positiv for biotechsektoren - og BGBIO - i dagene framover.

Link til interview'et er lagt op på BGBIO hjemmesiden sammen med NASL konference presentationen:

https://www.bergenbio.com/investors/presentations/