Ny publisering avklarer årsaken til at Betalutin feilet
Betalutin fungerte bra i Kolstads tidlige Lymrit studie, men feilet i Paradigme-studien. I Paradigme-studien valgte man å gå mot de mot sykere, CD20/Rituximab-refraktære pasienter for å få godkjennelse fra fase 2. Nedenfor er en nylig publisert artikkel som sannsynligvis kan forklare årsaken til at Paradigme-studien feilet. Tungt stoff, men den er verdt å lese. Selv om artikkelen primært er om DLBCL og CD37-basert CAR-T, så er det tre viktige punkter:
1) CD20 og CD37 er IKKE uavhengige proteiner/signalveier slik premissene for Betalutinutprøvingen var.
2) Hos Rituximab-refraktære pasienter med lite CD20, reduseres også CD37 nivået vesentlig. Dette vil gi for lav stråledose fra Betalutin til tumor hos de sykeste pasientene.
3) Uten CD20 produserer cellene fortsatt CD37, men CD37 molekylet destrueres raskt i lysosymenes syrebad. CD37 nedbrytningen kan trolig reduseres ved å bruke en lysosym-inhibitor, f.eks. det lett tilgjengelig legemiddelet klorokin. (Selv om CAR-T mot CD37 fortsatt virker, behøver ikke det være tilfelle for Betalutin. Den lille Betalutinmengden som binder til kreftcellene, brytes raskt ned i lysosymene. CD37 restene og Lutetium sendes via exocytosis ut av cellene før beta-emitteringen.)
Det vil være interessant å prøve ut Betalutin med og uten Klorokin i noen Rituximab refraktære cellelinjer for hhv. DLBCL og Folikulært Lymfom. Hvis man ser store forskjeller med og uten klorokin, kan det kanskje åpne nye muligheter for Betalutin også mot de sykeste, CD20-refraktære pasientene.
Jeg er ikke ekspert på dette, så kommentar og korriger.
Artikkelen: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.06.570441v1 (Preprint server)
1) CD20 og CD37 er IKKE uavhengige proteiner/signalveier slik premissene for Betalutinutprøvingen var.
2) Hos Rituximab-refraktære pasienter med lite CD20, reduseres også CD37 nivået vesentlig. Dette vil gi for lav stråledose fra Betalutin til tumor hos de sykeste pasientene.
3) Uten CD20 produserer cellene fortsatt CD37, men CD37 molekylet destrueres raskt i lysosymenes syrebad. CD37 nedbrytningen kan trolig reduseres ved å bruke en lysosym-inhibitor, f.eks. det lett tilgjengelig legemiddelet klorokin. (Selv om CAR-T mot CD37 fortsatt virker, behøver ikke det være tilfelle for Betalutin. Den lille Betalutinmengden som binder til kreftcellene, brytes raskt ned i lysosymene. CD37 restene og Lutetium sendes via exocytosis ut av cellene før beta-emitteringen.)
Det vil være interessant å prøve ut Betalutin med og uten Klorokin i noen Rituximab refraktære cellelinjer for hhv. DLBCL og Folikulært Lymfom. Hvis man ser store forskjeller med og uten klorokin, kan det kanskje åpne nye muligheter for Betalutin også mot de sykeste, CD20-refraktære pasientene.
Jeg er ikke ekspert på dette, så kommentar og korriger.
Artikkelen: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2023.12.06.570441v1 (Preprint server)
Goliaten15
14.03.2024 kl 08:22
973
Thor Medical ASA receives Innovation Norway grant for lab and pilot facilities at Herøya
14.3.2024 08:17:16 CET | Thor Medical ASA | Additional regulated information
required to be disclosed under the laws of a member state
Thor Medical ASA has been awarded to receive as grant NOK 6 million from
Innovation Norway related to the establishment of a class-B laboratory and pilot
plant for production of high-purity Thorium-228 alpha-emitters at Herøya
Industripark.
The facilities are already under construction for commissioning in the second
half of the year. The pilot plant will enable Thor Medical to verify products
and proprietary processes and to produce customer samples for qualification.
"We are very pleased to receive this grant as it will enable us to accelerate
our industrial development at Herøya, and take it as sign of recognition from
Innovation Norway to our ambition and business plan to become a leading supplier
of alpha emitters for cancer therapy", says Alf Bjørseth, CEO of Thor Medical
ASA.
14.3.2024 08:17:16 CET | Thor Medical ASA | Additional regulated information
required to be disclosed under the laws of a member state
Thor Medical ASA has been awarded to receive as grant NOK 6 million from
Innovation Norway related to the establishment of a class-B laboratory and pilot
plant for production of high-purity Thorium-228 alpha-emitters at Herøya
Industripark.
The facilities are already under construction for commissioning in the second
half of the year. The pilot plant will enable Thor Medical to verify products
and proprietary processes and to produce customer samples for qualification.
"We are very pleased to receive this grant as it will enable us to accelerate
our industrial development at Herøya, and take it as sign of recognition from
Innovation Norway to our ambition and business plan to become a leading supplier
of alpha emitters for cancer therapy", says Alf Bjørseth, CEO of Thor Medical
ASA.
mlande
13.06.2024 kl 00:31
574
Pre-print artikkelen som sannsynliggjør at CD37-mengden på cellemembranen er vesentlig redusert hos Rituximab-refraktære pasienter, er nå peer-reviewed og publisert i sin endelige form i anerkjente OncoImmunology 4. juni:
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/2162402X.2024.2362454
Se spesielt underkapittelet med overskriften "CD37 decrease leads to impaired efficacy of CD37 mAbs-mediated CDC, which can be restored using lysosome inhibitors". Siste setning konkluderer med "All in all, our results show that CD37 can be degraded by lysosome and the blockage of lysosome can be used as an approach to increase the sensitivity of tumor cells with CD20 KO to anti-CD37 mAbs." (Betalutin er en anti-CD37 mAb som trolig kan gjøres mer effektiv mot de sykeste pasientene på denne enkle måten.)
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/2162402X.2024.2362454
Se spesielt underkapittelet med overskriften "CD37 decrease leads to impaired efficacy of CD37 mAbs-mediated CDC, which can be restored using lysosome inhibitors". Siste setning konkluderer med "All in all, our results show that CD37 can be degraded by lysosome and the blockage of lysosome can be used as an approach to increase the sensitivity of tumor cells with CD20 KO to anti-CD37 mAbs." (Betalutin er en anti-CD37 mAb som trolig kan gjøres mer effektiv mot de sykeste pasientene på denne enkle måten.)