Litt læring fra TI:Hei. Interessen for PCI Biotech har i den siste tiden vært økende, og mange nye investorer har vist seg på diverse nettforum. Både disse, samt de gamle traverne, viser stor interesse for å forstå teknologien, men uten relevant utdannelse eller fartstid innen biotek kan det være vanskelig å få en god og korrekt forståelse av teknologien. Det er mange kunnskapsrike personer som forklarer litt her og litt der, men for de som nylig har fått interessen er det vanskelig å pusle sammen en forståelse uten å ta et dypdykk i lange forumtråder, kvartalsrapporter, Wikipedia osv. Formålet med denne tråden er derfor å lage en lett forståelig gjennomgang av teknologien som ligger i bunn av PCI Biotech sin plattform, nemlig fotokjemisk internalisering ved hjelp av fimaporfin og lys.

PS: Noen vil kanskje mene at rekkefølgen av informasjonen er litt merkelig, men poenget er at de som ikke har en bakgrunn innen naturvitenskap og biologi skal forstå mest mulig.

Cellen

Først og fremt vil jeg introdusere det som på mange måter er selve maskineriet i alle levende organismer, nemlig cellen. Jeg vil bare ta for meg det som kalles eukaryote celler, dvs. celler som ikke er bakterier og arkebakterier (prokaryoter). Jeg vil så enkelt som mulig forklare de bestanddelene av cellen som er relevant for PCI-teknologien.

Organelle: Inne i cellene er det “organer” som kalles organeller.

Cellemembran: Rundt alle celler er det en cellemembran, som består av en type fett som heter fosfolipider, sukkermolekyler og proteiner (og molekyler som er kombinasjoner av alle disse). Noen av proteinene går gjennom cellemembranen, og danner f.eks en kanal gjennom membranen der små molekyler kan fraktes inn og ut av cellen. Andre proteiner og sukkermolekyler står ut fra cellemembranen, og har f.eks reseptorer (mottakspunkt) for molekyler (f.eks hormon). Disse kan også fungere som antigen, dvs. molekyler som immunforsvaret kan kjenne igjen. Man kan se på antigen som en merkelapp som forteller hvilken type celle det er.

Som nevnt over kan små molekyler fraktes inn og ut av cellen gjennom proteinkanaler. Store molekyler (samt polare molekyler, dvs. at de er positivt eller negativt ladet) får derimot ikke plass i disse kanalene, og de må derfor fraktes inn i cellene via en prosess som heter endocytose. Når en celle tar opp et (egentlig mange) molekyl ved hjelp av endocytose vil cellemembranen brettes rundt molekylet slik at en liten del av cellemembranen danner en boble rundt molekylet. Bildet under viser hvordan dette fungerer:

FQRJpGUSH6W2IZDgRMm3_endocytosis

Boblen som dannes rundt molekylet kalles et endosom (vesicle på bildet), og den holder molekylet adskilt fra resten av innholdet i cellen. Dette gjøres for at cellen skal kunne kontrollere hva som skjer med molekylene. Dersom det f.eks er et stoff som cellen ikke trenger kan de overføres til en organelle som ødelegger molekylene (lysosom).

Cytosol: En suppe av vann, molekyler og organeller som er på innsiden av cellemembranen. I cytosolen flyter “innmaten” til cellen rundt, og det er også her endosomene flyter rundt.

Cellekjerne: Hjernen til (nesten) alle celler. Cellekjernen har sin egen cellemembran (kjernemembranen), og inne denne finnes DNAet som har oppskriften på (nesten) alle bestanddelene av cellen. I cellekjernene er det mange spesielle proteiner (enzymer) som lager blant annet lager nytt DNA når en celle skal deles i to.

Fimaporfin

Fimaporfin (Amphinex) er virkestoffet i PCI sin teknologi. Fimaporfin er et fotoaktivt molekyl, dvs. et molekyl som forandrer seg når det blir utsatt for lys av en spesiell farge. Når en behandling skal forsterkes vha. PCI sin teknologi blir fimaporfin først gitt til pasienten en stund før behandlingen slik at det får spredd seg rundt i kroppen (eller området der det blir gitt). Fimaporfin vil så binde seg til cellemembranen (både hos de cellene som skal behandles og andre normale celler). Deretter blir medisinen gitt til pasienten. Også denne blir spredd rundt i kroppen (eller området der den blir gitt), og deretter blir medisinen tatt opp av cellene via endocytose. Medisin-molekylene vil da være fanget inne i endosomene, og bare en liten del av disse endosomene vil normalt sett bli brutt ned slik at medisinen kommer ut i cytosolen der den kan virke.

Det er her PCI-teknologien er like enkel som den er genial: Siden fimaporfin var bundet til cellemembranen når medisinen ble fraktet inn i cellen vil fimaporfin også være bundet til endosomene. Når et lys lyser på cellene med en spesiell farge vil fimaporfin bli aktivert og gjøre at endosom-boblene blir ødelagt, og medisinen lekker ut i cytosolen. Bildet under viser prinsippet veldig enkelt:

Capture

Bonus: Virkemåten som ble beskrevet over er akkurat det PCI betyr, nemlig photochemical internalization (fotokjemisk internalisering ). Dette betyr rett og slett fotokjemisk (lysaktivert) endocytose.

Porteføljen

Her følger en kort gjennomgang av de tre (brede) bruksområdene som PCI fokuserer på.

fimaCHEM: PCI sammen med cellegift (fimaporfin + chemotherapy). Cellegift blir ofte tatt opp i cellene via endocytose, og på grunn av at cellegift må være fritt tilgjengelig i cytosolen for å fungere vil de ofte ha dårlig effekt pga. at cellegiften er fanget i endosomer. På bakgrunn av alt jeg har beskrevet over er det derfor naturlig at PCI og fimaporfin kan brukes for å frigjøre cellegiften fra disse endosomene og dermed gi en mye bedre effekt av cellegiftene.

Eksempel: Ved ikke-opererbar gallegangskreft er det vanlig å behandle med en kombinasjon av cellegiftene gemcitabine og cisplatin. Begge disse cellegiftene fungerer ved at de går inn i cellekjernene og stoffer kopiering av DNA slik at cellene ikke kan dele seg. PCI-teknologien har vist at den gir mye bedre effekt av gemcitabine ved denne krefttypen, og den pågående RELEASE-studien for fimaCHEM skal bevise dette.

fimaVACC: PCI sammen med vaksiner (fimaporfin + vaccines): En vaksine fungerer ved at den “lærer” de hvite blodcellene (T-celler) å kjenne igjen antigenene som sitter på overflaten av celler (og virus). Dette gjør den f.eks ved at deler av et virus, en bakterie eller en kreftcelle blir levert til en hvit blodcelle, som så behandler denne delen (antigenet) videre slik at den aktiveres og tilkaller hjelp fra andre hvite blodceller. Igjen er problemet at disse antigenene må være tilgjengelig i cytosolen, men under normale omstendigheter blir også disse fanget i endosomer. Det er her PCI-teknologien igjen kommer inn slik at antigenene frigjøres i cytoplasma.

Eksempel: Torsdag 2. mai kom den etterlengtede børsmeldingen som bekreftet at de svært gode pre-kliniske (celle- og museforsøk) resultatene også var svært gode i fase-I-studien hos friske mennesker. Resultatene fra denne studien har vist at PCI gir veldig god respons i de hvite blodcellene, noe som åpner opp for fase-II og III-studier der fimaVACC kombineres med vaksiner (sannsynligvis terapautiske kreftvaksiner) fra Big Pharma.

fimaNAc: PCI sammen med nukleinsyrer, dvs. DNA og RNA (fimaporfin + nucleic acid): Bruken av DNA og RNA har vokst med enorm hastighet de siste årene, og kommer til å fortsette å vokse i mange år. Denne teknologien dekker et bredt område, og har et enormt potensiale. Et av de viktigste bruksområdene er genredigering, f.eks ved hjelp av CRISPR. Problemene med bruken av DNA/RNA er at det er veldig vanskelig å få disse molekylene inn i cytosolen. Igjen er det her PCI-teknologien kommer inn ved at den frigjør molekylene fra endosomer.

Immunforsvaret

Her vil jeg gi en innføring i den delen av immunforsvaret som er involvert ved bruk av vaksiner sammen med fimaVACC. Formålet er at man skal få en forståelse av hva vaksiner gjør og hvorfor fimaVACC forsterker responsen. Dette vil legge grunnlaget for å forstå resultatene fra pre-kliniske og kliniske studier. Merk at immunforsvaret er komplekst, og det er vanskelig å forklare det på en enkel måte. Dette kapittelet vil derfor ha et noe høyere teknisk nivå enn de over.

Immunforsvaret er kroppens forsvarsmekanisme mot fremmede organismer, fremmedlegemer og kreftceller. Immunforsvaret består av en rekke forskjellige celler som alle har forskjellige oppgaver, og som derfor deltar i ulike deler av immunresponsen. De delene som er viktige for fimaVACC oppsummeres under:

MHC klasse I og II: Dette er to systemer som antigenpresenterende celler bruker for å “presentere” antigen for T-celler.

Antigenpresenterende celler (APC): Den viktigste for oss er dendrittske celler. Dette er en type immuncelle som plukker opp overflatemolekyl (antigen) fra fremmede celler, og prosesserer disse gjennom MHC klasse I og II.

T-celler (T-lymfocytter): Det finnes tre typer T-celler, og to av disse er relevante for fimaVACC.

Den viktigste (for oss) er cytotoksiske T-celler (CTL), som er den typen immunceller som kan kjenne igjen og drepe celler i kroppen direkte (f.eks kreftceller). Dette skjer ved at T-cellen har en sensor (antigen) på utsiden av cellemembranen som kjenner igjen molekyler (også et antigen) på utsiden av andre celler. Cytotoksiske T-celler får beskjed fra de antigenpresenterende cellene om hvilken “sensor” de skal aktivere via MHC klasse I. Når cytotoksiske T-celler har blitt aktivert på denne måten kalles de CD8+ cytotoksiske T-celler, dvs. at de er positive for CD8-proteinet som kjenner igjen de cellene som skal ødelegges. Dette er de mest effektive cellene når det gjelder å finne og drepe kreftceller.

I tillegg har vi det som kalles en T-hjelpercelle. Disse aktiveres via MHC klasse II, og har som rolle å aktivere andre deler av immunforsvaret, som f.eks B-celler. En aktivert T-hjelpercelle kalles en CD4+ T-hjelpercelle.

B-celler (B-lymfocytter): En type immuncelle som skiller ut antistoff fra cellene. Disse antistoffene er Y-formede molekyler som binder seg til antigenene på de cellene som skal merkes. Antistoffer merker de fremmede cellene for ødeleggelse, dette fungerer best mot bakterier som finnes utenfor kroppen